针灸防治原发性卵巢功能不全临床研究的现状与思考

王伟明 王扬 赵杰

·综述·

针灸防治原发性卵巢功能不全临床研究的现状与思考

王伟明 王扬 赵杰

原发性卵巢功能不全(primary ovarica insufficiency,POI)影响育龄期女性正常月经、生殖功能和生活质量，常规治疗存在局限。针灸治疗原发性卵巢功能不全疗法安全，可恢复POI患者月经、改善血清性激素水平和临床不适症状，且有一定远期疗效。相关随机对照研究在研究方法上存在不区分设定主、次要结局指标，未计算样本量，不重视疗后随访，缺乏针灸安全性报告，忽视研究方案注册等问题。笔者提出可行性建议，以期提高今后相关研究整体质量，增加结论的临床实用性。

原发性卵巢功能不全； 针灸； 临床研究

原发性卵巢功能不全(primary ovarian insufficiency，POI)，常被称作卵巢早衰[1]，以≤40岁女性临床出现至少4个月的闭经，同时伴随血清雌激素缺乏和促性腺激素升高[间隔超过1月的2次血清促卵泡激素(follicle-stimulating hormone，FSH)≥40 IU/L]为确诊标准[2]。POI主要会导致育龄期女性生殖功能受损，另外，由于雌激素缺乏，其自然病程中也会出现骨质疏松、心血管疾病、认知功能障碍等诸多临床问题[3]。近来年，由于常规疗法的局限以及患者对针灸等传统中医疗法的认可，关于针灸防治POI的研究逐渐增多，也取得了一定成果。本文拟通过对POI针灸临床研究的梳理，初步分析当下的研究现状和问题。

1 针灸防治POI理论基础

1.1病因病机

中医内科和妇科无与POI及其内涵完全一致的专有病名，依其临床表现及相关文献对POI的认识，常被归为“闭经”“不孕”范畴。中医认为POI病因可归纳为“先天禀赋不足”或“后天失养”，后天失养包括饮食不节、内伤劳倦、情志失调、多产堕胎、手术不当和久病及肾等因素[4]。病机概要多有虚实两端，虚则或因肾虚冲任虚衰，或肝肾亏虚，或脾胃虚弱、气血乏源，或阴虚血燥、精亏血少；实则或肝气郁结、任带失调，或瘀滞胞宫、胞脉阻滞，或痰湿内阻、痰瘀互结，从而导致闭经和不孕。在此基础上，大多数医家认可“肾虚”是其主要病机[5]，如肾虚肝郁[6]，肾虚冲任失调[7]，或脾肾两虚、肝郁血瘀[8]等，中医病位在胞宫，与冲任二脉及肾、肝、脾关系密切，病性属虚或虚实夹杂，预后一般。

1.2针灸治法

依POI病机特点，中医治法大多以“补肾”为主。针灸辨治疾病根源于中医理论，但理论核心是“经络学说”[9]，治疗理念是根据病位、涉及经脉、证型特点和相关兼症，选取最佳针灸干预手段和穴位处方，确定治疗参数、治疗频次和疗程。POI公认的针灸理论指导下的诊治方案尚无，《中医妇科常见病诊疗指南》在POI(原书为“卵巢早衰”)一章，依中医理论拟定了POI的5种常见证型，并提出针灸治疗的主穴是足三里、三阴交、气海等，未作进一步描述[10]。相关的临床实验文献发现[11]：依据病变脏腑和涉及经脉，针灸临床医生在辨治POI时的选穴多侧重在靠近中医病位——胞宫(卵巢、子宫等)，并且位于“任脉”“膀胱经”“脾经”上的穴位。依据“肾虚”的主要病机，POI的针灸治法应以补肾为主，根据兼证，可结合疏肝、补脾、化瘀等法。POI患者除了闭经、不孕的基本表现，可能还表现出骨质疏松、心血管疾病、认知功能障碍等兼症，针灸辨治时也应据此个体化调整选穴和刺灸方案。

2 针灸防治POI方案

2.1针灸方案现状

古代文献已有针对不孕、闭经病症的不同针灸治疗手段，由于针具受当时时代局限，干预手段主要是针刺和艾灸，如《针灸甲乙经》中“女子不下月水，照海主之”“女子绝子，阴挺出不禁白沥，上髎主之”，《针灸聚英》中“女子不月，灸会阴三壮”，随时代发展，针灸干预手段逐渐丰富，现在临床文献常用的针灸方法尚有电针[12]、衬垫灸[13]、穴位埋线[14]、耳穴压豆[15]、芒针[16]。笔者之前关于POI针灸临床研究的文献分析发现：针灸治疗POI临床研究以辨病选穴常见，体穴以集中在腰骶部、腹部的穴位出现频次总和较多[1]，常用穴位有三阴交、足三里、肾俞、关元等，也有学者同样发现腹部和腰部是针灸防治POI临床常用腧穴的主要集中部位[11]。在针灸频次和疗程选取上，常用的毫针或电针针刺的频率以隔日1次多见，针灸研究的干预周期一般是3个月[1]。目前，不同针灸疗法对应的针灸方案已广泛应用在POI的临床治疗中，但各方案大多是依临床医生的专业背景、个人习惯而定，存在繁杂不一、随意性大等缺点，针灸方案制定应基于疾病特点和中西医理论基础，治疗方案的制定优化应以提高临床疗效为目的，且须有实用经济、医者可操作性强、患者依从性好的特点。

2.2推荐针灸方案

针灸起效的关键因素之一是“气至病所”，通过针尖靠近病灶做到“针至病所”，达到“气至病所”，符合“针到则气到”的针灸治疗理念[17]，也可为针灸精确选穴提供理论指导。依现代医学研究，POI的病变部位在卵巢，位于盆腔中，集中在体表腰骶部和腹部的穴位距离“病所”卵巢更近，针刺以上部位穴位更易做到“针至病所”。有研究[12,18]选取腰骶部的中髎穴和腹部的关元、天枢、归来穴治疗POI获得较好疗效，以中髎深刺70～90 mm，天枢直刺入45～75 mm，关元、归来斜刺入25 mm，并通过电刺激双侧中髎、双侧天枢、双侧归来(连续波，频率20 Hz，电流强度1～4 mA，以患者耐受为度，留针20分钟)，维持治疗2～6月，针刺频次为前4周每周5次，其后每周3次。该方案选用电针深刺距离卵巢较近的体表穴位，可刺激支配卵巢的交感神经、副交感神经和部分脊神经(中髎对应S3神经，天枢、归来、关元对应T9～T12神经)。另外，电针刺激腰骶部的穴位与近年兴起的、疗效已有公认的骶神经疗法[19-20]治疗盆底疾病的干预手段类似，使用低频电针刺激腹部和腰骶部穴位，可增加卵巢和子宫血流。该针灸方案有较好的中西医立论依据，且选穴精少、风险小，便于临床操作，具有推广优势。

3 针灸防治POI疗效和安全性

3.1针灸疗效

笔者之前的文献分析发现：针灸具有恢复POI患者月经，改善血清激素水平，缓解临床症状、体征或阻止女性生殖器官萎缩的作用[1]。近期有系统评价[19]最终纳入了12篇针灸治疗POI的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)，结论认为：针灸治疗POI对患者月经恢复和改善患者血清FSH水平有效，短期内疗效能维持。在相关的RCT中，单独针灸疗法或针灸联合其他疗法(西药、中药或温针灸)均能显示出对POI的疗效，且在与对照组(西药、中药)比较中，临床疗效均更优。有研究发现[20]：单独针灸疗法(6个月的穴位埋线)对POI有效率可达97%(疗效标准：夫妻性生活、生殖器官萎缩改善情况，恢复自然月经与否和月经量少的改善)，并对POI患者血清激素水平也有改善[降低FSH、升高雌二醇(Estradiol，E2)]。另外，针灸联合西药(黄体酮肌注和口服)治疗3个月，有效率可达94.3%(临床症状变化、月经恢复情况)[21]，此外，针灸配合中药(补肾活血方)治疗3个月，有效率可达93.3%(月经恢复，血清FSH、E2恢复，妊娠与否和围绝经期症状改善)[22]。在针灸对POI的远期疗效评价上，在有随访的RCT中，有研究发现针灸对POI的疗效可维持到治疗后10个月[22]。

POI患者临床表现除月经异常、雌激素缺乏及其相关症状外，不孕也是主要临床表现和许多患者就诊的主诉，但少有文献将POI患者妊娠与否作为疗效评价指标。针灸可改善POI患者的主观不适症状和客观指标异常，根据月经、血清性激素和临床表现等对POI不同结局的变化程度综合汇总，人为将疗效分类为“痊愈”“显效”“有效”和“无效”是目前针灸防治POI的RCT常用疗效评价标准，该方案缺乏文献支持，国际认可度不高，同一患者治疗后月经、血清性激素和临床表现等结局变化可能并不平行，容易产生疗效分类不明确或出现折衷妥协，造成疗效评价不准确，不易有针对性地反映针灸疗效优势。基于以上，笔者建议将月经恢复正常患者所占百分率作为主要结局指标，以POI症状评分量表(如Kupperman 指数、MRS或MENQOL量表)、血清激素水平变化(FSH、促黄体生成素、E2)、正常排卵患者所占百分率和正常妊娠患者所占百分率作为次要结局指标。同时，应严格定义“正常月经”、血清性激素测定时间[23]、排卵监测时间，以更准确、客观、全面地反映针灸防治POI的疗效。

3.2针灸安全性

在针灸疗法的安全性评价方面，有文献报道患者可能因电针紧张出现晕针[24]或穴位埋线部位会出现青紫、小硬结、微肿等[25]，均无需治疗。余未见与针灸相关的严重不良反应。

针灸治疗POI的选穴一般集中在腰骶部和腹部，依穴位解剖结构，可能出现的针刺相关不良事件除一般常见的晕针、局部感染、针刺痛、血肿外，也有腹腔脏器损伤可能，但若把握好针刺的角度、深度是完全可以避免的。因此，在保证针灸医师学历资质优良和针灸操作熟练规范的前提下，针灸治疗POI安全性较高。

4 针灸防治POI临床研究的思考

4.1研究方法

针灸防治POI高质量临床研究以经典RCT为主，对照组一般采用阳性药物(激素替代疗法)，符合伦理、患者知情同意更易操作，可检验针灸的临床效果，试验结论更有临床实用价值，未来疗效比较类研究建议仍予使用。但是，大部分针灸防治POI的RCT虽具有随机、对照等RCT的基本要素，却未重视一些关乎研究结论的关键问题，如不区分设定主、次要结局指标，未计算样本量，不重视疗后随访，缺乏针灸安全性报告，忽视研究方案注册等，难免造成结论偏倚，在以后的研究中应严谨规范。

4.2研究内容

4.2.1 研究对象 导致POI原因很多，有自然状态下的POI、放化疗或手术引起的POI等，不同病因POI症状程度不同，如手术相关的POI症状比自然状态下的POI更频繁、更严重[26]，治疗也会存在疗效和长期预后的差别。POI病程越长，卵巢不可逆损伤的可能性越大，卵巢功能或组织改善可能性越小，故仍需严格纳入、排除标准，细化研究对象，使研究结论更可靠、稳定，从而能更好指导临床使用。

4.2.2 干预时机 生理状态下，卵泡随年龄逐渐损耗，卵巢功能也逐年下降，这一定程度提示POI的预防治疗、早期治疗可能更有意义。目前，POI相关的针灸临床研究的干预时机多在POI疾病明确后，在针灸预防POI发生、阻止POI进展方面尚有空白，针灸具有预防心脑血管疾病、呼吸系统疾病、妇科类疾病等多种疾病的作用[27]，针对POI高发的特殊人群(如放化疗人群、妇科手术人群等)，未来研究中可前移干预时机，探索针灸对卵巢的预防保护作用。

4.2.3 临床实用性 针灸RCT更理想的干预手段设定是使针灸疗法均一和单一，减少组内个体差异或其他疗法的混杂因素，从而使疗效评价更客观，体现针灸自身效力。辨证论治或者说个体化治疗是中医特色和诊治疾病基础，也是临床优势所在，临床试验中严格的针灸疗法均一性设定，可能会牺牲中医辨证论治，使疗效测量值低于临床实际值，局限了结论实用性。另外，对临床应用而言，医患双方更关注的是疾病疗效的最大化，尤其对患者，更会因此寻求综合治疗。除西医常规疗法和针灸外，中医药也在POI的临床治疗中广泛使用，并显示出了较好疗效(增加E2水平、降低FSH水平，缓解POI症状)[28]，也有临床实验发现，综合疗法显示出比单一疗法更好疗效(针灸疗法+中药疗法VS针灸疗法VS西医常规治疗[26]；针灸疗法+西医常规治疗VS西医常规疗法[29])。因此，未来POI临床实验应在明确针灸效力和疗法优势基础上，探索更贴合中医临床辨证特色的针灸方案和有临床意义的最优综合治疗方案，在做到疗效最大化的前提下，确保治疗方案的费用经济、操作方便，患者痛苦小和治疗疗程短。

5 小结

POI影响育龄期女性正常月经、生殖功能和生活质量，常规治疗存在局限。中医认为“肾虚”是POI主要病机，针灸多将其归为“任脉”“膀胱经”“脾经”病证，治法以“补肾”占主导。POI常用针灸干预方式是针刺、艾灸和电针等，体穴以集中在腰骶部、腹部的穴位出现频次总和较多，常用穴位有三阴交、足三里、肾俞、关元等。常用的毫针或电针针刺的频率以隔日1次多见，针灸研究的干预周期一般是3个月。针灸治疗POI疗法安全，可恢复POI患者月经，改善血清性激素水平和临床不适症状，且有一定远期疗效。

相关RCT研究在研究方法上存在不区分设定主、次要结局指标，未计算样本量，不重视随访，缺乏安全性报告，忽视研究方案注册等问题，今后临床研究应进一步细化研究对象、前移干预时机、严格评价标准，以提高研究质量，增加临床实用性。

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Currentsituationandthoughtsonclinicalresearchofacupunctureandmoxibustionforpreventionandtreatmentofprimaryovariandysfunction

WANGWeiming,WANGYang,ZhaoJie.Guang’anmenHospital,ChinaAcademyofChineseMedicalSciences,Beijing100053,China

Correspondingauthor:ZHAOJie，E-mail：guangamyjc@163.com

Primary ovarian insufficiency affects normal menstruation, reproductive function, and quality of life in women of childbearing age, the conventional therapy has some limitations. The treatment of primary ovarian dysfunction with acupuncture and moxibustion is safe, and it can restore the menstruation of POI patients, improve the serum sex hormone levels and uncomfortable symptom in clinical, and have a certain long-term effect. The current randomized controlled trials related to acupuncture and moxibustion for primary ovarian insufficiency have some deficiencies in research methods and contents, such as cannot distinguish primary and secondary outcome indicator, the sample size is not calculated, no attention is paid to follow-up after treatment, safety report of acupuncture is lack and the registration of study protocol is ignored. This paper puts forward some feasible suggestions, in order to improve the quality of the related research in the future and increase the clinical practicability.

Primary ovarian insufficiency; Acupuncture and moxibustion; Clinical research

R246.3

A

10.3969/j.issn.1674-1749.2017.11.034

2016-12-23)

(本文编辑： 王馨瑶)

100053 北京，中国中医科学院广安门医院针灸科

王伟明(1988- )，博士，主治医师。研究方向：针灸临床和基础研究。E-mail：wangweiming1a1@163.com

赵杰(1975- )，女，博士，副主任医师。研究方向：中医防治脑病临床和基础研究。E-mail：guangamyjc@163.com