益气养阴、化痰活血法治疗特发性肺间质纤维化的临床疗效观察

2017-11-03肖鹏云周继朴

环球中医药 2017年11期

肖鹏云周继朴

·临床报道·

肖鹏云周继朴

目的探讨益气养阴、化痰活血法对特发性肺间质纤维化患者的临床疗效。方法本研究选取2016年1月～2016年12月于北京中医医院顺义医院、北京中医医院门诊及住院的气阴两虚型IPF患者41例，随机分为对照组(10例)、1疗程组(10例)、2疗程组(10例)及3疗程组(11例)。对照组患者予安慰剂口服，1疗程组口服1个疗程“益气养阴、化痰活血方”，2疗程组口服2个疗程“益气养阴、化痰活血方”，3疗程组口服3个疗程“益气养阴、化痰活血方”进行治疗。分别于试验前、试验1疗程后、试验2疗程后及试验3疗程后检测中医证候积分、6分钟步行试验、肺功能、HRCT评分、SGRQ评分、血气分析指标，并检测不良反应发生情况。结果试验1疗程，3个治疗组患者中医证候积分较治疗前明显减轻(P<0.05)，3治疗组患者中医证候积分较对照组明显降低(P<0.05)；试验2疗程，3个治疗组患者中医证候积分较前略有改善(P>0.05)；试验3疗程，2疗程组及3疗程组患者中医证候积分较前略有改善，且3疗程组患者评分显著试验1疗程组患者(P<0.05)；试验1～3疗程，3个治疗组患者6MWT较治疗前略增加，且随着治疗疗程的增加6MWT也有所增长(P>0.05)；治疗1～2疗程，3个治疗组患者VC、TLC较治疗前略降低(P>0.05)；治疗3疗程，对照组患者较3疗程组患者VC、TLC显著降低(P<0.05)；治疗前后各组患者DLCO改善不明显(P>0.05)；治疗1～3疗程，HRCT评分较前差异不明显(P>0.05)；试验1疗程，3个治疗组患者SGRQ评分较治疗前略降低，而对照组患者SGRQ评分较前升高(P>0.05)；与对照组比较，3个治疗组患者SGRQ评分明显降低(P<0.05)；试验2～3疗程，3个治疗组患者SGRQ评分较前略有改善(P>0.05)；试验3疗程，3疗程组患者评分显著低于1疗程组患者(P<0.05)；试验1～3疗程，3个治疗组患者氧分压较治疗前略增加，二氧化碳分压较前略降低，且随着治疗疗程的增加改善程度更明显，但差异无统计学意义(P>0.05)；四组患者并未发生药物导致的不良反应。结论益气养阴、化痰活血方能够显著提高患者生存质量，延缓疾病发展，用药安全，疗效确切。

益气养阴；化痰活血；特发性肺间质纤维化；临床疗效

特发性肺间质纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是一种病因不明的、慢性进行的肺间质炎症和纤维化，其呼吸困难呈进行性加重，患者生存质量极低且平均生存时间仅为2.5～3.5年。[1]迄今为止，医学界尚无对此病有明确疗效的药物，很多患者最终被迫选择肺移植，但价格昂贵且供体较少，病死率较高。如何延缓本病的进展成为目前研究热点。前期研究证实，本院以益气养阴、活血化痰为治疗大法而拟的“益气养阴、化痰活血方”能够通过降低大鼠肺组织中羟脯氨酸含量及大鼠肺组织MMP-9、TIMP-1的表达量以降低纤维化模型大鼠肺胶原纤维化程度。本研究在前期实验研究基础上探讨“益气养阴、化痰活血方”对IPF患者的临床疗效观察，现总结如下。

1 对象与方法

1.1对象

本研究选取2016年1月～2016年12月于北京中医医院顺义医院及北京中医医院门诊、住院的气阴两虚、痰瘀阻络型IPF患者41例，随机分为对照组(10例)、1疗程组(10例)、2疗程组(10例)及3疗程组(11例)。其中对照组男6例、女4例；年龄43～72岁，平均年龄(58.65±14.68)岁；病程0.42～1年，平均(0.66±0.17)年。1疗程组男5例、女5例；年龄42～72岁，平均年龄(57.54±13.87)岁；病程0.5～1年，平均(0.67±0.15)年。治疗2组男6例、女4例；年龄43～74岁，平均年龄(59.75±15.46)岁；病程0.5～1年，平均(0.63±0.11)年。治疗3组男6例、女5例；年龄43～72岁，平均年龄(58.48±13.97)岁；病程0.46～1年，平均(0.69±0.14)年。三组患者性别、年龄及病程均无明显差异(P>0.05)，具有可比性。本研究通过本院伦理委员会审核。

1.2诊断标准

1.2.1 西医诊断标准[2]参照2011年美国胸科学会、欧洲呼吸学会、日本呼吸学会及拉丁美洲胸科学会共同制定的(简称2011指南)，即：除外其他已知原因的间质性肺病；未行外科肺活检者，HRCT表现为普通型间质性肺炎；接受外科肺活检者，HRCT和活检组织病理学表现型符合特定组合。

1.2.2 中医诊断辨证标准[3-4]参照1997年《中华人民共和国国家标准-中医临床诊疗术语证候部分》和国家药品监督局2002年5月发布的《中药新药治疗肺气虚证的临床指导原则》制定的关于“气阴两虚”及“痰瘀阻络”型患者的临床诊断标准。

1.3纳入及排除标准

1.3.1 纳入标准符合IPF的诊断标准，且中医辨证为“气阴两虚、痰瘀阻络”型；年龄40～75岁；病程不超过1年；志愿受试者，且签署知情同意书。

1.3.2 排除标准出现急性加重者；妊娠期或哺乳期妇女；对本研究所用药物过敏者；合并严重心、肝、肾和血液系统等原发疾病者；因多种原因导致检查不能合作者；患有免疫系统疾病、严重骨质疏松、消化性溃疡或者结核者。

1.4脱落患者处理标准

因故未完成本方案所规定的疗程及观察周期，作为脱落病例。当患者脱落后，研究者应采取预约随访、电话、信件等方式，尽可能与患者联系，询问理由、记录最后一次服药时间、完成所能完成的评估项目。脱落病例均应妥善保存有关研究资料，既作留档，也是进行全因分析及统计所需。

1.5终止实验标准

当患者在试验过程中出现如下情况，应立即终止试验：出现严重不良事件者；出现严重的其他并发疾病者；症状恶化，必须采取紧急措施者；患者主动要求退出临床试验。观察期间，当患者病情发生急性加重时，可以加用静脉或口服激素、免疫抑制剂等药物，肺部感染时可加用抗生素。

1.6治疗方法

对照组患者予安慰剂口服，每次200 mL，每日2次，3个月为1疗程，共口服3个疗程。

1疗程组口服“益气养阴、化痰活血方”进行治疗，每日2次，3个月为1疗程，共口服1个疗程，后不予治疗，仅检测指标变化。

2疗程组口服“益气养阴、化痰活血方”进行治疗，每日2次，3个月为1疗程，共口服2个疗程，后不予治疗仅检测指标变化。

3疗程组口服“益气养阴、化痰活血方”进行治疗，每日2次，3个月为1疗程，共口服3个疗程。

益气养阴、化痰活血方成分：沙参30 g、五味子10 g、玄参30 g、茯苓15 g、陈皮10 g、黄精30 g、乌梅10 g、天花粉12 g、赤芍30 g、黄芪30 g、麦冬15 g、当归15 g、地龙10 g、炙甘草6 g、半夏10 g、川贝8 g。上十六味，以水1 L浸泡1小时，大火熬开，小火煎煮40分钟，煎煮2次，合并后分两次服用，每次约200 mL。

1.7观察指标

分别于试验前、试验1疗程后、试验2疗程后及试验3疗程后对各组患者检测如下指标。

1.7.1 中医证候积分根据《中药新药临床研究指导原则(试行)》(2002年版)[5]将患者咳嗽、咳痰及喘憋症状等级制定证候积分表，每个症状均有0～5分，6个等级，0分为最轻，5分为最重，并将三个症状积分加和处理。

1.7.2 6分钟步行试验(six-minute walk test，6MWT) 在平坦的地面标注出30.5米的直线距离，嘱患者尽全力在其间往返走动，试验期间给予患者语言鼓励，同时监测患者体征、保证患者生命安全，并记录患者不适症状。

1.7.3 肺功能采用MS-IOS型专业肺功能仪(产地：德国耶格；型号：Diffusion+IOS+APS)检测患者肺活量(vital capacity,VC)、肺总量(total lung capacity,TLC)、一氧化碳弥散量(carbon monoxide diffusion amount，DLCO)。

1.7.4 HRCT评分根据高分辨率CT图像观察肺实质浸润范围和程度、蜂窝肺表现及有无肺动脉高压影像学表现。主要观察5个层面中HRCT的变化情况，分别为大血管的起始部、气管隆突、肺静脉汇合处、第三和第五层面之间、右侧横隔上1 cm。评分最低为0分，提示仅有毛玻璃样浑浊；1分提示纤维的小叶内纤维化累及范围25%以下；2分提示小囊状蜂窝样改变(气腔直径小于4 mm)，累及范围在26%～50%之间；3分提示大囊状蜂窝样改变(气腔直径大于4 mm)，累及范围在51%～75%之间；4分为最严重，提示大囊状蜂窝样改变(气腔直径大于4 mm)，累及范围>75%。

1.7.5 SGRQ评分采用北京协和医院蔡柏蔷教授修订的SGRQ中文版以及由协和医院编制的相应软件(慢性阻塞性肺病生存质量问卷Verl.O)作为测评工具，本量表包含25题，每题有0～4分5个标准，0分为毫无感觉，4分为最严重；最终将所用题目评分进行加和计算，为本量表总分。

1.7.6 血气分析指标嘱患者休息30分钟后进行腕动脉采血，将采集的血液置于抗凝管中，并使用气敏电极分别测出检测各个指标。

1.7.7 不良反应发生情况在试验过程中监测患者不良反应发生情况，并予以记录。另分别于试验前、试验1疗程后、试验2疗程后及试验3疗程后监测各组患者心电图、肝肾功能情况。

1.8统计学处理

2 结果

本研究患者依从性较好，并未出现脱落情况。

2.1四组患者中医证候积分比较

治疗前，四组患者中医证候积分无明显差异(P>0.05)；试验1疗程，3个治疗组患者中医证候积分较治疗前明显减轻，差异有统计学意义(P<0.05)，3治疗组患者中医证候积分较对照组明显降低(P<0.05)；试验2疗程，3个治疗组患者中医证候积分较前略有改善(P>0.05)；试验3疗程，2疗程组及3疗程组患者中医证候积分较前略有改善，且3疗程组患者评分显著试验1疗程组患者(P<0.05)。详见表1。

2.2四组患者6MWT比较

治疗前，四组患者6MWT无明显差异(P>0.05)；试验1～3疗程，3个治疗组患者6MWT较治疗前略增加，且随着治疗疗程的增加6MWT也有所增长，但差异无统计学意义(P>0.05)，详见表2。

2.3四组患者肺功能比较

治疗前，四组患者肺功能各个指标无明显差异(P>0.05)，治疗1～2疗程，3个治疗组患者VC、TLC较治疗前略降低，但差异无统计学意义(P>0.05)；治疗3疗程，对照组患者较3疗程组患者VC、TLC显著降低，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗前后各组患者DLCO改善不明显(P>0.05)。详见表3。

2.4四组患者HRCT评分比较

治疗前，四组患者HRCT无明显差异(P>0.05)，治疗1～3疗程，HRCT评分较前差异不明显(P>0.05)，详见表4。

2.5四组患者SGRQ评分比较

治疗前，四组患者SGRQ评分无明显差异(P>0.05)；试验1疗程，3个治疗组患者SGRQ评分较治疗前略降低，而对照组患者SGRQ评分较前升高，差异无统计学意义(P>0.05)；与对照组比较，3个治疗组患者SGRQ评分明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)；试验2～3疗程，3个治疗组患者SGRQ评分较前略有改善(P>0.05)；试验3疗程，3疗程组患者评分显著低于1疗程组患者(P<0.05)。详见表5。

表3 四组患者肺功能比较

注：与对照组比较，aP<0.05。

2.6四组患者血气分析指标比较

治疗前，四组患者血气分析各指标无明显差异(P>0.05)；试验1～3疗程，3个治疗组患者氧分压较治疗前略增加，二氧化碳分压较前略降低，且随着治疗疗程的增加改善程度更明显，但差异无统计学意义(P>0.05)。详见表6。

2.7四组患者不良反应比较

四组患者并未发生药物导致的不良反应，心电图及肝肾功能与入组时无明显差异，提示本研究所用治疗药物安全性较高。

表1 四组患者中医证候积分比较分)

注：与上一次数据记录比较，aP<0.05；与对照组比较，bP<0.05；与1疗程组比较，cP<0.05。

表2 四组患者6分钟步行试验比较米)

表4 四组患者HRCT评分比较分)

表5 四组患者SGRQ评分比较分)

注：与对照组比较，aP<0.05；与1疗程组比较，bP<0.05。

表6 四组患者血气分析指标比较

3 讨论

IPF是一种特殊类型的、原因不明的、慢性进行性纤维化型间质性肺炎,主要发生于老年人，病变局限于肺部，组织病理学或/和HRCT显示为普通间质性肺炎特征[1]。临床上IPF发病率约为(2～29)/100000万，并且有逐渐增加趋势。确诊后的IPF患者平均中位生存期仅为2.5～3.5年[1]，其生存率甚至比许多癌症还低[5]。因此如何改善患者的生活质量、延长生存时间是临床医师所面临最为困难的问题。IPF药物临床试验现已成为这一领域的研究热点，也取得了令人瞩目的成就。但现在能用于IPF的药物仍然非常有限，且治疗方案疗效欠佳，且不良反应明显，因此目前IPF相关指南并未推荐在肺纤维化中应用相关治疗方案。

中医文献中无IPF相应病名，但学者普遍认为，中医学中“肺痹”“肺痿”与IPF具有相关性。本病的病机复杂，难以用单一的病机阐释，既往大多数研究认为该病主要病机为肺中虚冷、肺气行迟、寒凝气滞以致血瘀，燥热伤肺久咳，肺之气阴受损、气郁络伤，终致血瘀[6-9]。总之无论外邪伤肺，还是内伤肺气，均使肺之宣肃失职，痰瘀碍气，导致肺热叶焦痿难愈，或久病瘀不下反上攻于肺，更使肺火清肃，愈之尤难。气阴两虚为发病之本，痰浊、瘀血既是病理产物，又是病情加重因素。外邪侵袭是病情恶化的原因[10-12]。北京中医医院呼吸科继承许公岩、巫君玉、温振英等多位国家级名老中医学术思想，提出以益气养阴、化痰活血法治疗IPF患者，并自拟方药加减，取得了一定的临床疗效。

本研究旨在观察益气养阴、活血化痰法治疗IPF的临床有效性和安全性，探讨其对抗肺纤维化甚至将其逆转的疗效，评估其对延长IPF患者生存期的影响。鉴于目前国内外尚未见IPF有效治疗药物的循证医学证据支持[13]，所以本研究未选用西药对照组，采用自身前后对照及不同用药疗程组别互为对照的研究方法，分别观察患者服药前后的中医证候评分、肺功能(VC、TLC、DLCO)、胸部影像学、动脉血气分析(PaO2、PaCO2)、SGRQ评分及6分钟步行实验的变化，从而评价益气养阴、活血化痰法治疗IPF的临床有效性和安全性，为进一步形成院内制剂提供依据。本研究结果证实，益气养阴、化痰活血方能有效改善患者生存质量、减轻患者临床症状、延缓疾病发展，且随疗程延长效果更佳，值得在临床推广使用。

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R256.1

10.3969/j.issn.1674-1749.2017.11.016

2017-06-11)

(本文编辑：王馨瑶)