慢性乙型肝炎患者实验室检查指标与肝纤维化程度的关系

窦 芊 杨 瑞 王园园 胡冰冰 杜敬佩 李长安 刘淑媛 赵巍峰

(新乡医学院第三附属医院感染科，河南 新乡 453000)

慢性乙型肝炎患者实验室检查指标与肝纤维化程度的关系

窦 芊 杨 瑞 王园园 胡冰冰 杜敬佩 李长安 刘淑媛 赵巍峰

(新乡医学院第三附属医院感染科，河南 新乡 453000)

目的 探讨慢性乙型肝炎患者实验室检查指标与肝纤维化程度的关系。方法 90例慢性乙型肝炎肝纤维化患者，根据肝纤维化程度不同分为S1～S4期，分析白细胞、血红蛋白、血小板等实验室检查指标与肝纤维化分期的关系及危险因素。结果 多因素Logistic回归分析发现，慢性乙型肝炎肝纤维化的独立性危险因素有血小板(OR=0.440，P=0.022)、透明质酸(OR=2.224，P=0.033)、Ⅲ型前胶原(OR=2.163，P=0.034)及Ⅳ型胶原(OR=2.133，P=0.036)。结论 对于慢性乙型肝炎患者，尤其是血小板水平降低，血清透明质酸、Ⅲ型前胶原、Ⅳ型胶原水平持续升高时，应及时行肝脏组织学评估以便早期发现及治疗肝纤维化。

慢性乙型肝炎；肝纤维化

我国是乙型肝炎病毒(HBV)中度流行区，人群中表面抗原(HBsAg)阳性率为7.18%，3 000万例慢性乙型肝炎患者。慢性乙型肝炎患者是肝纤维化发生的高危人群。肝纤维化是多种原因所致慢性肝病发展为肝硬化及肝癌的早期阶段；若能及早有效地治疗，慢性肝炎肝纤维化有逆转的可能〔1〕。本研究回顾性分析慢性乙型肝炎肝纤维化患者实验室检查指标与纤维化程度的关系。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2012年1月至2015年12月我院收治的90例慢性乙型肝炎肝纤维化患者为研究对象。纳入标准：(1)慢性乙型肝炎患者，均入院治疗，并接受肝活检确定肝纤维化程度；(2)诊断标准均符合2010年版《中国慢性乙型肝炎防治指南》；(3)患者对本次研究知情同意。排除标准：(1)合并其他类型病毒性肝炎及其他肝病患者；(2)合并高血压、高脂血症、糖尿病、严重心血管疾病及肾脏病变、血液系统疾病、免疫系统疾病患者；(3)恶性肿瘤患者；(4)近半年内行抗病毒、降压、降脂、降糖、抗凝治疗者。90例患者中男58例，女32例，年龄38～67〔平均(45.2±17.2)〕岁。

1.2 方法 所有患者均于入院后治疗前清晨空腹采集肘部静脉血10 ml，离心后冻存备用。酶联免疫吸附(ELISA)法测定HBV定量五项、实时荧光定量PCR法检测HBV DNA水平、全自动血细胞分析仪检测血常规、全自动生化分析仪检测肝功能相关指标、血凝仪检测凝血功能。采用美国进口Bard全自动活检针在超声引导下穿刺获取肝脏组织，甲醛固定后进行染色，显微镜下观察确定肝脏纤维化分期，分期标准参照2000年版《病毒性肝炎防治方案》中诊断标准，将肝纤维化分为S1～S4期。

1.3 统计学方法 应用SPSS21.0软件，符合正态分布的计量资料采用单因素方差分析，不符合正态分布的计量资料采用Kruskal-Wallis非参数检验方法，相关性分析采用Spearman相关系数法；将单因素分析中具有统计学意义的因素作为自变量建立Logistic回归模型，将肝纤维化分期作为因变量，采用Logistic回归进行多因素分析。

2 结 果

2.1 慢性乙型肝炎肝纤维化程度与实验室检查指标的关系 随着肝纤维化程度不断加重，血清白细胞、血红蛋白、血小板、白蛋白水平不断降低，血清红细胞分布宽度、球蛋白、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、γ-谷氨酰转移酶、凝血酶原时间、透明质酸、Ⅲ型前胶原、Ⅳ型胶原、层黏连蛋白水平不断升高(P<0.05)。HBV DNA、平均血小板体积、总胆红素、碱性磷酸酶水平在不同分期肝纤维化患者中无显著差异(P>0.05)。见表1。

Spearman相关性分析发现，血清红细胞分布宽度、球蛋白、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、γ-谷氨酰转移酶、凝血酶原时间、透明质酸、Ⅲ型前胶原、Ⅳ型胶原、层黏连蛋白与慢性乙型肝炎肝纤维化程度呈正相关，血清白细胞、血红蛋白、血小板、白蛋白与慢性乙型肝炎肝纤维化程度呈负相关(P<0.05)。见表1。

2.2 慢性乙型肝炎患者实验室指标与肝纤维化关系的多因素Logistic回归分析 慢性乙型肝炎肝纤维化的独立性危险因素有血小板、透明质酸、Ⅲ型前胶原及Ⅳ型胶原。见表2。

表1 慢性乙型肝炎肝纤维化程度单因素分析与实验室检查指标的关系±s)

表2 慢性乙型肝炎患者实验室指标与肝纤维化关系的 多因素Logistic回归分析

3 讨 论

本研究中，白细胞及血红蛋白与肝纤维化呈负相关，这可能与肝纤维化患者消耗增加及脾脏血分流增加有关〔2〕。血红蛋白水平降低是肝纤维化患者预后不良的重要指标。本研究发现，血小板与肝纤维化呈负相关，血小板也是肝纤维化的独立性危险因素。有研究发现，肝纤维化患者中，50%～90%的血小板滞留在脾脏，导致外周血中血小板水平降低，此外，血小板水平降低与骨髓抑制作用、血小板的消耗及促血小板生成素合成的降低有关〔3〕。谷丙转氨酶、谷草转氨酶、γ-谷氨酰转移酶水平的升高是肝脏功能受损的一个重要指标，随着肝纤维化的进展，肝窦细胞损伤严重，对血清转氨酶、γ-谷氨酰转移酶的清除能力下降。但临床上对于血清转氨酶与肝纤维化的关系仍存在争议，在一些转氨酶轻度升高甚至正常的肝炎患者中，仍存在明显的肝纤维化。本研究发现，血清球蛋白与肝纤维化呈正相关。随着肝纤维化的进展，肝脏微循环受损，大量抗原进入循环系统，刺激抗体产生，抗体与肝脏星状细胞受体结合，刺激肝星状细胞增殖并表达平滑肌肌动蛋白，促进肝纤维化的进展。随着肝纤维化的进展，肝脏合成功能降低，导致凝血因子合成减少，凝血酶原时间延长。

血清透明质酸、Ⅲ型前胶原、Ⅳ型胶原是慢性乙型肝炎肝纤维化的独立危险因素。肝纤维化患者血清透明质酸水平升高，一方面是因为肝血窦内皮细胞受损，失去透明质酸受体并失去代谢透明质酸的能力，另一方面是因为肝脏储脂细胞合成增加。在慢性丙型肝炎肝纤维化患者中，透明质酸水平与肝纤维化分级呈正相关〔4〕。另有研究称血清中透明质酸水平与肝功能密切相关，肝纤维化经治疗好转后，其水平降低，肝纤维化加重时，其水平升高〔5〕；晚期肝硬化时其水平更高。因此，透明质酸升高可作为预后不良的指标之一。血清Ⅲ型前胶原是肝纤维化的重要标志物，其升高与肝纤维化增生密切相关，是反映成人肝纤维化活动的良好指标，可弥补肝活检不能动态观察等不足〔6〕。研究发现，肝癌患者血清Ⅲ型前胶原水平明显高于其他慢性肝病患者〔7〕。因此在慢性肝病患者中，血清Ⅲ型前胶原水平的持续升高应警惕肝癌的可能。Ⅳ型胶原是构成基底膜的重要成分。随着肝纤维化的进展，纤维组织增生活跃，纤维组织生成过程中有大量胶原沉积，各种胶原均有所增加，但其中最为重要的就是构成基底膜的Ⅳ型胶原的增加。目前认为，Ⅳ型胶原可作为检查肝纤维化的重要指标。研究发现，Ⅳ型胶原水平与门脉高压程度及肝纤维化程度密切相关〔8〕。

综上所述，对于慢性乙型肝炎患者，尤其是血小板水平降低，血清透明质酸、Ⅲ型前胶原、Ⅳ型胶原水平持续升高时，应及时行肝脏组织学评估，以便早期发现及治疗肝纤维化。

1 Lu FM，Zhuang H.Management of hepatitis B in China〔J〕.Chin Med J (Engl)，2009；122(1)：3-4.

2 谢琴秀.慢性HBV感染者肝脏组织学中重度肝纤维化的危险因素和预测因素的临床研究〔D〕.合肥：安徽医科大学，2014.

3 徐 瑞，常 江，黄 华，等.慢性乙型肝炎患者临床指标与肝脏纤维化程度关系及明显肝纤维化危险因素的Logistic回归分析〔J〕.世界华人消化杂志，2016；24(2)：279-86.

4 中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南2010年更新版〔J〕.中华实验和临床感染病杂志(电子版)，2011；5(1)：50-60.

5 Tan Y，Ye Y，Zhou X，etal.Age as a predictor of significant fibrosis features in HBeAg-negative chronic hepatitis B virus infection with persistently normal alanine amino transferase〔J〕.PLoS One，2015；10(4)：e0123452.

6 中华医学会传染病与寄生虫病学分会，肝病学分会.病毒性肝炎防治方案〔J〕.中华肝脏病杂志，2000；8(6)：324-9.

7 European Association for The Study of The Liver.EASL clinical practice guidelines：Management of chronic hepatitis B virus infection〔J〕.J Hepatol，2012；57(1)：167-85.

8 Kim BK，Revill PA，Ahn SH.HBV genotypes：relevance to natural history，pathogenesis and treatment of chronic hepatitis B〔J〕.Antivir Ther，2011；16(8)：1169-86.

〔2016-10-11修回〕

(编辑 袁左鸣)

国家十二五科技重大专项课题(No.2013ZX10002005)

赵巍峰(1977-)，男，硕士，副主任医师，主要从事肝脏纤维化研究。

窦 芊(1980-)，男，硕士，主治医师，主要从事肝脏纤维化研究。

R512.6+2

A

1005-9202(2017)03-0658-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.03.060