Wnt/β-catenin信号通路与肾脏疾病

林辉，张祥贵

(遵义医学院第五附属(珠海)医院肾内科，广东 珠海519000)

Wnt/β-catenin信号通路与肾脏疾病

林辉，张祥贵

(遵义医学院第五附属(珠海)医院肾内科，广东 珠海519000)

wnt信号通路的异常调节已经在许多疾病中被研究，包括肾脏疾病。wnt信号通路传导主要分为两类：经典wnt信号通路、非经典wnt信号通路。其中对经典wnt信号通路，即wnt/β-catenin的研究最为深入。wnt/ β-catenin信号通路在肾脏的产生、损伤修复及其他肾脏疾病中有着重要的作用。但是wnt/β-catenin如何影响相关肾脏疾病的机制仍不是非常明确。本文简单总结了近来wnt/β-catenin信号通路与肾脏疾病的相关进展。

wnt/β-catenin；信号通路；肾脏疾病；异常调节

早在1973年，Shanna在研究果蝇胚胎发育的时候发现了无翅基因(wingless)，而后1982年Nusse等[1]在小鼠乳腺癌的研究中发现int-1基因，当时认为int-1是一种原癌基因，因该基因和果蝇的无翅基因高度同源，于是将二者合称为“wnt”。之后的研究证实wnt信号通路在进化过程中极为保守，其控制及调节包括细胞的免疫、应激、细胞的形态与功能、癌变与凋亡等过程。

1 wnt信号通路的概述

1.1 wnt信号通路相关蛋白wnt是一种分泌型糖蛋白，富含半胱氨酸残基，在多种组织、细胞中均有表达，主要通过自分泌或旁分泌的方式激活下游相关受体发挥作用[2]。wnt蛋白的表达是wnt信号通路活化的起始信号，该通路的主要成分有：wnt蛋白家族、β-环连蛋白(β-catenin)、Frizzled/低密度脂蛋白受体相关蛋白(Frz/LRP)、糖原合成激酶-3β(glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β)、支架蛋白(axin/conductin)、结肠腺瘤性息肉病基因蛋白(adenomatous polyposis coli，APC)和T细胞因子/淋巴增强因子(T cell factor/lymphoid enhancer factor，TCF/LEF)转录因子家族等[3]。

1.2 wnt/β-catenin信号通路的转导 目前认为wnt信号通路传导主要有3条途径：β-catenin介导的经典途径、JNK介导的Planer细胞极性(PCP)途径以及Ca2+介导的wnt/Ca2+途径[4-6]。在对人类及小鼠等动物研究中发现共有19种wnt蛋白，它们分别通过各自下游信号通路产生作用：参与wnt经典信号通路的wnt种类有wnt1、wnt3a、wnt8等，而参与非经典信号通路的wnt种类有wnt4、wnt5a、wnt11等[7]。

其中由β-catenin介导的wnt信号通路是目前为止研究的较为全面的分支。β-catenin是由CTNNB1基因编码的一种蛋白质，主要作用为介导细胞间粘附及相关信号的转导。β-catenin被认为是wnt/β-catenin经典信号通路中有转录调控活性的关键成员。没有wnt信号传入时，在支架蛋白(Axin)的作用下，细胞质内的结肠癌抑制因子(APC)、糖原合酶激酶3β(GSK-3β)、CK1(酪蛋白激酶)与β-catenin形成复合物后被磷酸化，再被相关蛋白酶体降解。而wnt信号通路激活时，wnt则与Frz、LRP受体结合之后作用于胞质内的蓬乱蛋白(Dishevelled，Dsh或DV1)，DV1在Axin的协同作用下，抑制了β-catenin的降解，导致其在细胞质中浓度不断升高，随后β-catenin进入细胞核，并与TCF/LEF相互作用，激活下游相关基因的表达，如c2myc、cyclin D1等[8-10]。

2 wnt/β-catenin信号通路与肾脏疾病

2.1 肾脏发育 哺乳动物的肾脏的最早由中胚层形成生肾索后，再形成前肾、中肾、后肾，其中后肾为永久性肾脏。在后肾发育的早期，β-catenin主要在输尿管及输尿管芽活化表达，因此认为输尿管的产生、成熟离不开β-catenin，一旦β-catenin表达异常，就会出现输尿管发育的异常。已有研究证实，β-catenin在输尿管芽的过度表达抑制了集合管上皮细胞的分化，而β-catenin在输尿管芽缺失的同时又导致输尿管芽的形态发生缺陷，因此β-catenin基因的正确活化、表达对输尿管芽最终正常发育有着重要作用[11]。另有实验证实，wnt1、wnt4和wnt9b所参与的经典wnt/β-catenin信号通路在肾小管发生的初始阶段不可或缺[12-13]，其导致输尿管芽和肾小囊的形成，并且其还调控细胞分裂，最终控制髓质集合管网的形成[14]。

2.2 多囊肾 常染色体显性多囊肾(ADPKD)是常见的遗传性肾脏病之一，发病率约为1/1 000。ADPKD的发生是由于肾小管上皮细胞极性的缺失，导致细胞间信号传递的减少，使肾小管发生膨胀，最终形成多囊肾。在肾发育早期，wnt经典通路的活化表达是对正常肾发育必不可少，而在肾发育后期，该信号通路的持续表达促进了囊的形成。已有大量研究证实由于PKD1基因突变，β-catenin与多囊蛋白复合体解离[15]，多囊蛋白复合体功能破坏，β-catenin在胞浆中异常积聚增多，最终与TCF/LEF结合，从而激活该下游的靶基因如cyclin D1、VEGF、MMP-7等，促进细胞增殖，抑制细胞凋亡[16]，导致ADPKD的发生。

2.3 肾间质纤维化 肾间质纤维化是由各种原因所导致的CKD的共同病理变化，目前尚无特异抗肾间质纤维化的治疗方法。细胞外基质(extracellular matrix，ECM)的合成增多和降解减少被认为是肾间质纤维化基本病理特征之一。当足细胞受到持续有害刺激的时候，其向肾小管上皮细胞-间充质转分化(epithelial mesenchymal transition，EMT)持续增加，导致正常肾小管上皮功能逐渐丧失，同时转变为具备迁移及侵袭能力的成纤维细胞，在转化过程中E-cadherin(e-钙粘素)产生损失或表达下调，而E-cadherin是一种钙依赖性细胞粘附分子，它通过与β-catenin形成复合物调节细胞间的粘附，以维持组织结构的完整，它的损失或下调导致细胞间的粘附失去稳定性，最终导致肾小管基底膜(TBM)的损伤。有研究证实肾间质纤维化的肾脏中有30%～50%的成纤维细胞来源于肾小管上皮细胞EMT[17]，因此可以认为EMT在肾间质纤维化过程中有着重要作用。正常机体肾脏中wnt信号通路是不活跃的，未活化的β-catenin在细胞膜处与E-cadherin形成复合体，共同维持着细胞的粘附功能[18]。当wnt信号通路激活后，活化的β-catenin迅速增多，并由胞膜转向细胞核内，从而激活了其下游基因如基质金属蛋白酶7(MMP7)的表达，而MMP7具有降解ECM的能力。MMP7具有强大的降解能力，其能够降解ECM。在肾纤维化早期MMP7表达即开始增加，因肾纤维化发生时ECM合成增多，MMP7的表达增多是机体为消除过多的ECM采取的一种防御机制。随着肾间质纤维化的加重，MMP7进行性增加，这是机体意图降解越来越多纤维化细胞，而MMP7对已纤维化的ECM降解效果不佳，越来越多的MMP7反而加重肾小管上皮细胞的损伤，破坏了肾小管基底膜，最终加剧肾间质纤维化[19-20]。在目前已发现的多种与EMT发生发展有关的细胞因子中，转化生长因子β1(TGF-β1)的作用不容忽视[21]。郑颖等[22]在研究TGF-β1与GSK-3β在人肾小管上皮细胞的表达时发现TGF-β1可激活wnt蛋白的表达，而后GSK-3β发生磷酸化失活，使β-catenin变得稳定，不易降解，β-catenin在细胞浆不断聚集，随后进入细胞核内和TCF/LEF结合，激活相关下游基因产生，最终促进EMT的发生[23]。有学者发现，肾移植术后患者体内EMT的标志性蛋白之一波形蛋白(vimentin)在移植肾中表达升高，同时β-catenin向胞质转移增多，表明wnt经典通路的激活，下游相关基因表达增多，促进了EMT的发生[24]。

2.4 糖尿病肾病 糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病严重的微血管并发症，导致大量的蛋白尿和肾功能的进行性衰竭，最终进入终末期肾病(end stage renal disease，ESRD)。DN的发病机制并未完全明确，主要有代谢紊乱、肾小球血流动力学异常、遗传性等综合因素。其中肾小球系膜细胞(mesangial cells，MCs)增殖在DN的发展中处于重要地位，MCs的持续增殖导致K-W结节形成，进一步发展导致弥漫性肾小球硬化[25]，最终进展至ESRD。有人在对高糖环境的肾小球系膜细胞进行研究时发现，大黄酸能够抑制肾小球系膜细胞的增殖，与此同时wnt、β-catenin的mRNA及其蛋白表达减少，提示抑制经典wnt信号通路的活化能减轻系膜细胞的增殖，延缓肾小球硬化的进程[26]。在糖尿病肾病患者肾脏的足细胞中可见wnt-1和β-catenin的高表达，异常增高的wnt-1和β-catenin可抑制nephrin的表达，促使足细胞发生损伤，而足细胞是肾小球滤过屏障的组成部分之一，肾小球滤过屏障的不完整使大量蛋白尿从尿液中漏出，导致低蛋白血症和水肿[27-28]。α-SMA是一个常用的EMT标记物，在正常成年人主要表达于平滑肌细胞及肌成纤维细胞，在高糖环境下α-SMA表达增加，而nephrin表达降低，该结果表明足细胞发生表型转化。DKK1是Wnt/β-catenin信号通路的特异性抑制剂，其对正常血糖水平情况下的足细胞表型无明显影响，在高糖情况下能诱导nephrin的表达，降低α-SMA水平[29]，而Liu等[30]发现，硫化氢可能通过阻断wnt/β-catenin信号通路，上调nephrin的表达，减轻高糖诱导的肾小球足细胞损伤。上述发现提示阻断wnt/β-catenin信号通路有可能成为DN的治疗方法。

2.5 狼疮性肾炎 系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种慢性自身免疫性疾病，在女性中发病率较高，临床表现为多器官受累，其症状可反复发作，其中肾脏的受累率高达90%以上，常出现蛋白尿、血尿、不同程度的肾功能下降等。目前狼疮性肾炎发病机制尚无一致肯定的结论，相关病理学研究表明肾基底膜的增厚及肾小球系膜细胞基质增生是狼疮性肾炎的病理特点之一。升高的wnt通路信号可以诱导基质金属蛋白酶7(MMP7)的表达，而后者已被证实在细胞外基质重建中有重要作用[31-32]。Tveita等[33]在狼疮性肾炎模型成功建立后发现肾组织中wnt信号通路被激活的同时，β-catenin出现高表达，同时其下游信号LEF1因子的mRNA表达水平与蛋白尿前期相比明显升高，该结论提示wnt通路的活化可能参与了LN肾脏形态学的改变。有学者在不同类型的狼疮性肾炎模型中检测了β-catenin的mRNA及蛋白的表达，发现不同类型狼疮性肾炎β-catenin的mRNA及蛋白的表达有所不同，但均较正常肾脏组织升高：Ⅲ型狼疮肾炎β-catenin蛋白表达较Ⅳ型、Ⅴ型高，而Ⅴ型又比Ⅳ型狼疮性肾炎的β-catenin表达明显升高[34]。另有学者发现，狼疮性肾炎患者体内Axin2的表达水平明显升高，而Axin2是TCF/LEF的应答基因，它的激活可活化β-catenin蛋白的表达[35]。通过上述发现，我们可以推测wnt/β-catenin的激活可能参与了狼疮性肾炎的发生。

2.6 IgA肾病(IgA nephropathy，IgAN)IgAN是我国最常见的原发性肾小球疾病，其病理机制尚未完全明了，近年的研究发现其机制可能涉及遗传、免疫、环境等多个方面。肾小管间质损伤、新月体的形成、蛋白尿等被证实是影响IgAN预后的独立危险因素。王珍等[36]研究了IgAN患者肾活检组织中β-catenin及相关下游基因如α-SMA、MMP-7，发现β-catenin及下游相关基因在IgAN患者中表达明显升高，其中伴有肾小管间质病变的肾组织β-catenin表达水平高于无肾小管间质病变的肾组织，当肾小管间质病变程度明显加重后，β-catenin表达逐渐下降，而MMP-7、α-SMA的表达水平呈现出与肾小管间质病变严重程度一致，该结果提示经典wnt信号通路及下游相关基因的活化表达在IgAN的肾小管间质损伤过程中发挥重要作用。曹亚景等[37]在对IgAN患者的尿液进行分析时发现，IgAN患者尿中β-catenin水平较正常明显升高，且细胞新月体指数≥25%的β-catenin水平较纤维新月体组升高，该结论提示活动性新月体病变与尿液中β-catenin的水平密切相关，而肉眼血尿组与镜下血尿组相比，肉眼血尿组β-catenin水平显著升高，提示尿β-catenin水平与肉眼血尿的发生存在密切联系。

2.7 肾脏肿瘤 β-catenin是促增殖和抗凋亡的一种致癌蛋白，正常情况其定位于胞膜内侧，其作用在正常组织中呈被抑制状态[38]。当β-catenin发生功能障碍后或经典wnt通路的异常激活后，β-catenin由胞膜内侧进入细胞浆内，由E-cadherin介导的细胞间的粘附失去稳定性，细胞间粘附功能下降或丧失，参与了肿瘤细胞发生，并使其浸润、转移的危险性大大增加[39-44]。练鑫等[45]在研究肾透明细胞癌过程中发现，高级别肾癌组织中Jade-1蛋白表达量显著低于低级别肾癌组织，而Jade-1具有抗增殖和促凋亡作用，被认为是wnt/β-catenin信号通路的抑制剂，同时还发现高级别肾癌组织中的β-catenin蛋白表达显著高于低级别肾癌组织，该结果表明侵袭度越大的肿瘤，其体内wnt/β-catenin信号通路越活跃，再次验证了β-catenin的过度表达使肿瘤转移可能性加大。正常情况下腺瘤性息肉病基因(adenomatous polyposis coli，APC)能够降解wnt经典通路中的β-catenin，进而抑制该信号通路对相关下游基因的活化[46]。而当APC突变时，其失去降解β-catenin的能力，导致β-catenin在胞浆中大量聚集，随后移位细胞核，激活了Wnt/β-catenin信号通路，抑制了肾上皮细胞的凋亡，最终导致肾癌的发生[47-48]。wnt信号通路参与了部分肾癌的发病，但因β-catenin的基因突变导致恶变的情况较少，目前仅发现Wilms'瘤出现β-catenin基因突变，即WT1突变，其基因突变的部位多位于能够被降解复合体识别的磷酸化位点附近[49]。

2.8 急性肾损伤(acute renal failure，ARF)ARF是一种常见的临床综合征，肾毒性药物、急性尿路梗阻、肾脏缺血、肾脏移植等是其发生的主要原因，其能导致肾功能下降及增加死亡的风险。wnt/β-catenin在正常成熟肾脏内有表达，一般情况下wnt信号是静默的，RIRI后wnt/β-catenin信号通路表达增强，促进了肾损伤的修复[14]。有研究显示缺血再灌注后wnt家族蛋白上调，wnt信号通过其下游信号β-catenin级联放大激活，减少线粒体细胞色素C的释放和抑制caspase-3的活性，从而使wnt信号途径在缺血性损伤的保护中起关键作用[50]。β-catenin被认为是一种肾脏保护性蛋白因子，有实验证实，野生型β-catenin基因缺失的急性肾损伤转基因小鼠模型其急性肾损伤程度加重[51]。在人和动物模型的肾脏缺血性损伤中，发现大量的肾小管上皮细胞凋亡及坏死[52]，而减少肾小管上皮细胞的凋亡能够减轻缺血肾脏组织的损伤[53]。另外有动物研究证实，急性肾损伤时wnt/β-catenin信号通路激活，可能参与了肾小管上皮细胞修复机制[54]。同时有体外研究证实，通过wnt-1转染并激活β-catenin表达可在实验性缺血性肾损伤中保护减少肾小管上皮细胞凋亡的发生[50]。可见，诱导内源性保护因子β-catenin在肾组织表达可能是防止RIRI进一步加重的较好方法。另外，大量研究证实，wnt/β-catenin信号通路的具有促进缺血再灌注损伤肾脏肾小管自身修复作用，尤其以wnt-4蛋白在肾小管上皮细胞基质中表达最为强烈[50]。

3 展望

综上所述，wnt/β-catenin信号通路在进化过程中高度保守，其参与了肾组织的产生及发育,该途径异常与各种慢性肾脏病、免疫性肾病、肾肿瘤、急性肾缺血等疾病有关。虽然wnt/β-catenin信号通路的信号传导与肾脏疾病的研究较为热门，但因相关肾脏疾病发生的病理机制复杂，故其研究仍有很大的空间，例如该信号通路传导涉及众多相关受体及蛋白，如Frz受体、LRP受体、DV1、GSK-3β等，可尝试使用上述受体或蛋白的抑制或激动剂，在体外、体内观察其对相关下游基因的影响，得到充分的细胞或动物实验基础数据，从而为研发新药提供线索，为相关肾脏疾病的靶向治疗提供理论依据。另外，人体是一个复杂的生物机体，细胞、器官的产生、发育，疾病的发生、发展受到各种信号通路的影响，深入研究wnt/β-catenin信号通路的信号传导将会从一个侧面帮助我们理解相关肾脏疾病的病理机制，为更全面认识肾脏疾病提供有价值的信息。

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wnt/β-catenin signaling pathway and kidney disease.

LIN Hui,ZHANG Xiang-gui.Department of Nephrology,the Fifth Affiliated Hospital of Zunyi Medical University,Zhuhai 519000,Guangdong,CHINA

Dysregulation of Wnt pathway has been studied in many diseases,including renal disease.wnt pathway cascade has two distinct branches:the canonical Wnt pathway and non-canonical pathway.The research of wnt/ β-catenin,the canonical wnt pathway,is the most thorough.wnt/β-catenin is a developmental signaling pathway that has importance role in regulating nephron formation during embryogenesis,injury repair and other kidney diseases.However,how the wnt/β-catenin work in renal disease is still unclear.This review summarizes the recent progress toward understanding of wnt/β-catenin signaling pathway and kidney disease.

wnt/β-catenin;Signal pathway;Kidney disease;Dysregulation

R692

A

1003—6350（2017）02—0267—05

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.02.032

2016-06-10)

贵州省科技厅、遵义医学院、遵义市科技局联合基金项目(编号：黔科合J字LKZ[2013]32号)

张祥贵。E-mail：zxg5220@163.com。