新型抗胆碱能药物治疗膀胱过度活动症的Ⅱ期临床研究进展

陈涛 文建国

(郑州大学第一附属医院 动力中心和泌尿外科 河南 郑州 450000)

新型抗胆碱能药物治疗膀胱过度活动症的Ⅱ期临床研究进展

陈涛 文建国

(郑州大学第一附属医院 动力中心和泌尿外科 河南 郑州 450000)

膀胱过度活动症；新型抗胆碱能药物；临床新进展

膀胱过度活动症(overactive bladder，OAB)是排尿功能障碍常见的临床表现之一，国际尿控协会(International Continence Society，ICS)对其定义：OAB是一种提示下尿路功能障碍的症状综合征，主要是尿急，可伴或不伴急迫性尿失禁，通常伴尿频和夜尿[1]，OAB是常见的下尿路功能障碍，虽然并不致命但严重影响了患者的生活质量，还使患者承受较大的经济负担。OAB的治疗方法主要包括生活方式指导、行为调整、膀胱训练、骨盆底肌肉训练和药物治疗，抗毒蕈碱类药物是目前临床治疗的一线药物，常伴有口干、便秘、眼睛干涩等不良反应[2]。近几年，许多药物都进行了实验，由于疗效欠佳或副作用，结果大多不能令人满意，开发出疗效更好且患者更能耐受的新药非常迫切，本综述对目前这些新型抗胆碱药物治疗OAB的Ⅱ期临床研究进行介绍。

目前许多研究对现在可用的抗毒蕈碱类药物的疗效及副作用进行评估，对于膀胱功能和膀胱逼尿肌受体的新认识也指引着新的治疗策略。肾上腺素β3受体(β3-AR)激动剂最近被推向市场[3]，同时有人也尝试将尼古丁受体调节剂用于OAB的治疗，目前认为烟碱型胆碱受体(nAchR)表达于尿道上皮与膀胱传入神经中，这些受体与逼尿肌收缩相关，可能参与了OAB的发生[4]。

1 新型抗毒蕈碱类药物和抗尼古丁碱类药物

1.1 新型抗毒蕈碱类药物

1.1.1 研究类型 他利那新(Tarafenacin，SVT-40776)是一种新型喹核碱衍生物化合物，对M3受体有高度选择性。Salcedo等[5]动物实验显示，相比托特罗定、索利那新和达利那新，其抑制鼠尿道平滑肌细胞收缩效果更好，对泌尿组织有较高的选择性，泌尿组织的药物浓度是心脏的199倍。

1.1.2 研究类型 Afacifenacin(SMP-986) 是一种多靶点药物，同时具有非选择性抗胆碱能M受体作用和抑制膀胱传入神经钠离子通道作用。2014年同时在欧洲与美国进行Ⅱ期临床试验，于近日完成，目前实验结果尚未公布[6]。

1.2 抗尼古丁碱类药物 Dexmecamylamine(TC-5214)是左旋美加明氢氯化合物，其作为美加明的衍生物，被设计用于OAB的治疗，超过90%口服后可不经代谢直接由膀胱排出，试验结果显示口服很低剂量也可达到治疗效果，同时可减少便秘、尿潴留、口干及皮肤干燥等副作用的发生，增加患者对药物的耐受性[7]。Ⅱ期临床试验结果显示，接受2 mg每日口服治疗的患者排尿次数显著减少，差异有统计学意义(P<0.05)，但尿失禁次数差异无统计学意义(P>0.05)。患者对于其药物耐受性良好，但便秘、口干及尿路感染等副作用发生率随剂量增加而升高[8]。

2 用药方案

2.1 口服联合用药：抗毒蕈碱类药物+胆碱能M受体激动剂 Tolenix是一种混有托特罗定和毛果芸香碱的复合药物，I期临床试验结果显示，相比单独使用托特罗定组，其显示出良好药物耐受性，显著减少了口干症状[9]。Ⅱ期临床试验结果显示，托特罗定与Tolenix组患者每日排尿次数接近，尿失禁发生次数类似[10]。Sweeney等[11]使用直观模拟评分法评估患者口干情况，Tolenix组(28.7 mm)评分显著低于托特罗定组(40.4 mm)，差异有统计学意义(P<0.05)。Gittelman等[12]进行了一个非盲的12周Ⅱ期临床试验研究，显示托特罗定作用于M2及M3受体，毛果芸香碱作用于M1受体，而M1受体在唾液分泌过程中发挥作用，Tolenix组相比托特罗定组，口干指数较低(23.6 mm比25.8 mm)，排尿次数较少(8.8次比9.3次)，但尿失禁每日次数发生较多(0.5次比0.2次)，Tolenix联合用药可在不增加患者口干的情况下增加托特罗定的每日用量。目前Tolenix已进入Ⅲ期临床试验。

2.2 口服联合用药：抗毒蕈碱类药物+肾上腺素β3受体激动滞剂 Rekik等[13]对模型动物的实验结果显示，联合应用索利那新(Solifenacin)+米拉贝隆(mirabegron)这两类药物可能增加治疗效果及药物耐受性。来自欧洲20个国家的1 307名患者参加了索利那新联合米拉贝隆治疗OAB的Ⅱ期临床试验，结果显示，接受米拉贝隆联合索利那新患者每次排尿量、排尿次数相比单独使用索利那新有显著改善，患者对于联合治疗效果满意度好于单一用药，所有患者对于药物耐受性良好，未发现联合用药的安全问题及提高副作用发生概率[14]。2.3 阴道局部途径给药 奥昔布宁阴道缓释环避免了首关消除效应，显示出更好的药物耐受性，对于无法耐受口服抗毒蕈碱类药物的女性OAB患者具有良好应用前景[15]。奥昔布宁阴道缓释环Ⅱ期临床试验显示，尿失禁发生次数奥昔布宁阴道缓释环组比安慰剂阴道缓释环组有显著减少(P<0.05)，奥昔布宁阴道缓释环组发生阴道感染、口干及阴道分泌物增加概率高于安慰剂阴道缓释环组，但患者对于二者耐受性接近[16]。目前奥昔布宁阴道缓释环已进行Ⅲ期临床试验，但结果尚未公布。

3 小结

综上，OAB是由下尿路功能障碍引起，包括了多个运动和感觉神经通路的功能障碍。目前，抗毒蕈碱类药物依然为药物治疗的首选，新一代的抗毒蕈碱类药物可通过其高选择性阻断M受体，减少副作用。同时，许多其他靶点也被认为是治疗OAB的可能方式。随着社会老龄化程度不断增高，OAB患者也越来越多，临床医生应根据患者实际情况结合各类药物特点灵活应用以达到更好的个体化疗效，使患者最大程度的获益，减少不良反应的发生，从而提高患者的生活质量。

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文建国，E-mail：Xinheart818@163.com。

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10.3969/j.issn.1004-437X.2017.08.024

2016-12-11)