晚期食管癌分子靶向治疗研究进展

王艺静 常志伟 秦艳茹

(郑州大学第一附属医院 肿瘤科 河南 郑州 450052)

晚期食管癌分子靶向治疗研究进展

王艺静 常志伟 秦艳茹

(郑州大学第一附属医院 肿瘤科 河南 郑州 450052)

晚期食管癌；分子靶向治疗；进展

食管癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，预后较差。尽管近年来以外科手术、化疗及放射治疗为主的综合治疗已经取得一定进展，但这些手段并未显著延长患者的生存期，食管癌患者5年生存率仍旧徘徊在20%左右[1]。与早中期食管癌患者相比，晚期食管癌患者生存质量较差。因此，对晚期食管癌患者的治疗以控制肿瘤负荷，最终实现改善症状、延长患者生存期为首要目的。与其他传统恶性肿瘤治疗手段相比，分子靶向治疗作用于肿瘤特定靶点，具有特异性强、副作用小的优势。随着精准医疗时代的到来，分子靶向治疗逐渐成为恶性肿瘤治疗领域研究的热点。越来越多的研究证实，分子靶向治疗是晚期食管癌的一种有效治疗手段。目前，针对表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)、原癌基因人类表皮生长因子受体2(human epidermalgrowth factor receptor-2，HER-2)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)分子靶点的靶向治疗药物在晚期食管癌治疗中已取得一定疗效。本文就晚期食管癌分子靶向治疗的研究进展展开综述。

1 EGFR为靶点的药物在食管癌治疗中的研究进展

EGFR的活化可引发一系列细胞内信号转导通路的激活，如Ras/Raf/MAPK和PI3K/Akt通路，进而介导癌细胞的增殖和凋亡，在肿瘤的血管生成和转移等过程中发挥重要作用[2]。Wang等[3]报道，30%～90%的食管癌患者存在EGFR过表达。

1.1 抗EGFR单克隆抗体 目前抗EGFR单克隆抗体主要包括西妥昔单抗、帕尼单抗、尼妥珠单抗和马妥珠单抗。

1.1.1 西妥昔单抗 西妥昔单抗是一种IgG1型的单克隆抗体，被批准用于转移性结直肠癌的单药治疗或联合化疗，同时也可应用于头颈部肿瘤及非小细胞肺癌的治疗中[4]。目前，已有多项临床研究证实了其在食管癌治疗方面的安全性和有效性。Tian等[5]应用西妥昔单抗联合培美曲塞二线治疗29例接受顺铂联合5-氟尿嘧啶一线化疗失败的晚期食管癌患者，并对其疗效进行评价。结果显示，部分缓解12例(41.4%)，稳定10例(34.5%)，进展7例(24.1%)；中位无进展生存期(median progression-free survival，mPFS)为4.5个月，中位总生存期(median overall survival，mOS)为9.4个月；24例出现皮疹，无1例出现4级毒性反应。此结果表明，西妥昔单抗联合培美曲塞用于晚期食管癌的二线治疗是有效的，且患者耐受性良好。一项前瞻性多中心Ⅱ期临床研究评估了西妥昔单抗联合IF方案(伊立替康、亚叶酸钙、5-氟尿嘧啶)用于胃食管结合部腺癌一线治疗的安全性和有效性，共入组49例患者。3、4级毒性反应发生率最高的为腹泻(15%)、皮肤毒性(14%)；其中48 例可评价患者的总缓解率(overall response rate，ORR)为46%，疾病控制率(disease control rate，DCR)为79%；mPFS和总生存期(overall survival，OS)分别为9.0、16.5个月。研究者认为西妥昔单抗联合IF方案作为胃食管结合部腺癌的一线治疗方案有效性好，安全性高[6]。

1.1.2 帕尼单抗 帕尼单抗是一种人源化单克隆IgG2抗体，对EGFR具有高度亲和性。经典的Ⅲ期试验REAL3评估了帕尼单抗用于转移性胃食管结合部腺癌的治疗效果和安全性。该试验入组患者553例，其中278例接受mEOC方案联合帕尼单抗(9 mg/kg，d1)联合mEOC方案(奥沙利铂100 mg/m2，d1；卡培他滨1 000 mg/m2，d1～21；表柔比星50 mg/m2，d1)；275例接受EOC方案(奥沙利铂130 mg/m2，d1；卡培他滨1 250 mg/m2，d1～21；表柔比星50 mg/m2，d1)作为对照。结果显示：，EOC方案化疗组与mEOC方案联合帕尼单抗组mPFS、mOS、ORR分别为7.6个月比6.0个月(P=0.068)、11.3个月比8.8个月(P=0.013)、42%比46%(P=0.42)。研究者认为在未经选择的食管癌患者中，mEOC方案联合帕尼单抗不能使患者获益[7]。该研究出现阴性结果可能与联合化疗剂量偏低有关，可适当增加联合化疗剂量以进一步研究。

1.1.3 尼妥珠单抗 尼妥珠单抗为人源化的IgG1单克隆抗体。有研究表明，尼妥珠单抗可以通过抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC)及补体依赖的细胞毒作用(complement dependent cytotoxicity, CDC)等免疫学效应来消灭肿瘤细胞，且在一定程度上能够抑制肿瘤转移，发挥抗肿瘤作用[8]。Lu等[9]报道了一个前瞻性、单臂、开放的Ⅱ期研究，探讨了尼妥珠单抗联合紫杉醇/顺铂化疗作为一线治疗方案在晚期食管鳞癌中的疗效。该研究纳入56例患者，其中局部晚期患者29例，转移性食管癌患者27例。结果显示：ORR为51.8%，DCR为92.9%；转移性食管癌患者mOS为14.0个月(95%CI：6.8～21.2个月)，mPFS为23个月(95%CI：9.0～37.1个月)。研究者认为尼妥珠单抗联合标准的紫杉醇/顺铂化疗方案有一定临床疗效，该方案可作为晚期食管鳞癌患者的一线治疗方案在临床推广。Wang等[10]对66例使用过尼妥珠单抗联合放化疗或联合放疗的食管鳞癌患者进行回顾性分析。应用尼妥珠剂量超过1 200 mg的患者为高剂量组。其中55例为低剂量，11例为高剂量。低剂量组和高剂量组的1、2、5 a总生存率分别为66.9%、50.0%、31.5%和80.0%、90.0%、66.7%(P=0.04)。两组最常见的毒性反应为白细胞减少，高剂量组及低剂量组发生率分别为45.0%、25.0%。食管炎、肺炎/支气管炎、恶心/呕吐、血小板减少、贫血在两组中的发生率均小于10.0%。研究者认为，在安全范围内高剂量尼妥珠单抗可以提高食管鳞癌患者生存期。尼妥珠单抗还可通过上调胰岛素样生长因子结合蛋白-3(insulin-like growth factors-IGF-binding proteins-3，IGFBP-3)来增加食管鳞癌对放疗的敏感性[11]。Liang等[12]报告了一项多中心Ⅱ期临床试验，分析了42例Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期食管鳞癌患者应用尼妥珠单抗联合放疗的有效性及安全性。该试验结果显示中位生存时间(median survival time，MST)为14个月，2 a和3 a的总生存率(overall survival rate，OSR)为33.3%、26.2%，mPFS为10个月，3级毒性发生率为21.4%，无4级毒性反应发生。基于上述研究，可以认为尼妥珠单抗联合化疗或放疗是针对晚期食管鳞癌患者安全有效的治疗手段。

1.1.4 马妥珠单抗 马妥珠单抗为人源化EGFR单抗，同样也具有介导ADCC作用。一项随机、多中心Ⅱ期临床研究，共纳入72例转移性胃食管结合部腺癌患者，其中35例接受ECX方案(表阿霉素50 mg/m2，静脉点滴，d1；顺铂60 mg/m2，静脉点滴，d1；卡培他滨1 250 mg/m2，口服，d1～21)联合马妥珠单抗(800 mg，静脉点滴，每周1次)，36例接受相同用量的单纯ECX方案。该研究主要终点为OR，次要终点为PFS、OS。研究显示，联合马妥珠单抗组与单纯化疗组相比，OR(31.0%比58.0%，P=0.994)，mPFS(4.8个月比7.1个月，P=0.678)，mOS(9.4 个月比12.2个月，P=0.945)，各项指标差异无统计学意义(P>0.05)。此项研究表明，马妥珠单抗的联合使用并未使晚期食管腺癌患者生存获益[13]。目前关于马妥珠单抗的报道依然较有限，期待未来与其他方案联用的相关研究。

1.2 TKIs在食管癌的治疗进展 吉非替尼、厄洛替尼均为小分子酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制酪氨酸激酶磷酸化及下游信号转导达到抗肿瘤作用，已被批准用于伴有EGFR突变的非小细胞肺癌。

1.2.1 吉非替尼 有研究表明，吉非替尼用于复发转移的食管癌或胃食管结合部腺癌，缓解率RR为24%(PR：7%，SD：17%)，未达到预期指标，故研究者认为吉非替尼对于复发转移的食管癌或胃食管结合部腺癌作用有限[14]。另一项研究认为，吉非替尼作为二线治疗应用于未经选择的食管癌患者，并未改善患者的OS，但可用于具有短暂预期生存期的难治性食管癌患者的姑息治疗[15]。

1.2.2 厄洛替尼 厄洛替尼在不同肿瘤治疗中均显示出潜在活力，已被用于胰腺癌及食管癌的治疗[16]。一项Ⅱ期临床试验纳入未经治疗的晚期胃食管结合部腺癌患者33 例。入组患者接受mFOLFOX6方案联合厄洛替尼，其中2例完全缓解，15例部分缓解；mPFS为5.5个月(95%CI：3.1～7.5)，mOS为11个月(95%CI：8.0～17.4)。此项研究表明，mFOLFOX方案联合厄洛替尼一线治疗晚期胃食管结合部腺癌具有一定的临床疗效，可进一步扩大样本量研究[17]。

2 HER-2为靶点的药物

HER-2过度表达可加速肿瘤细胞分裂，增殖，促进肿瘤的生长和转移。

2.1 曲妥珠单抗 作为以HER-2为靶点的代表药物，曲妥珠单抗被批准用于HER-2/neu阳性的转移性乳腺癌的治疗[18]。经典的ToGA研究是一项Ⅲ期、随机、开放的多中心临床研究。该研究评估了曲妥珠单抗联合化疗(5-氟尿嘧啶/卡培他滨+顺铂)，及单纯化疗治疗HER-2阳性的晚期胃食管结合部腺癌及胃癌患者的疗效，共纳入594例患者。其中298例接受曲妥珠联合化疗，296例接受单纯化疗。结果显示，曲妥珠单抗联合化疗较单纯化疗，各项指标mOS(13.8个月比11.1个月，P=0.004 6)、mPFS(6.7个月比5.5个月，P=0.000 2)、中位疾病进展时间(median time to progression, mTTP)：(7.1个月比5.6个月，P=0.000 3)均有提高，且无严重不良反应发生[19]。研究者认为曲妥珠单抗联合化疗可作为一个新的标准治疗方案用于HER-2阳性的晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者。2.2 拉帕替尼 是一种双重TKI类药物，可以同时抑制EGFR及HER-2受体。Guo等[20]认为拉帕替尼联合5-氟尿嘧啶可以通过抑制HER-2以及EGFR的磷酸化，从而起到协同抑制食管癌细胞增殖、促进食管癌细胞凋亡的作用。一项针对体外食管鳞癌细胞系的研究表明，拉帕替尼可以将赫赛汀(注射用曲妥珠单抗)介导的ADCC作用增加15%～25%，可以将西妥昔单抗介导的ADCC作用增加15%～30%，故研究者认为拉帕替尼联合西妥昔单抗或曲妥珠单抗给食管鳞癌患者的治疗带来了新的希望[21]。

3 抗VEGF单克隆抗体

癌细胞的增殖、肿瘤的生长及转移过程均需要肿瘤新生血管的生成，其中VEGF为最重要的调节因子。VEGF可作用于血管内皮细胞，促进血管内皮细胞增殖并增加血管内皮通透性，维持新生血管活性[22]。VEGF在30%～60%的食管癌患者中呈过表达，且其过表达状态与较差的总生存率相关[23]。

3.1 贝伐珠单抗 贝伐珠单抗是一种重组人源IgG1抗体，被批准用于转移性结直肠癌、乳腺癌、非小细胞肺癌的治疗。一项Ⅱ期研究表明，贝伐珠单抗联合mDCF方案(多西他赛，顺铂，氟尿嘧啶)用于转移性胃食管结合部腺癌可使患者六个月PFS提高至79%，mOS提高至16.8个月，2 a OS高达37%[24]。另一项多中心Ⅱ期临床研究纳入了47例晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者，给予伊立替康，顺铂联合贝伐珠单抗治疗。入组患者平均年龄59岁，KPS评分90分。该研究显示ORR为65%(95%CI：46%～80%)，mOS为12.3个月(95%CI：11.3～17.2)，mTTP为8.3个月[25]。上述研究表明，贝伐珠单抗联合化疗可用于晚期胃食管结合部腺癌患者的治疗。

3.2 雷莫芦单抗 雷莫芦单抗是另一个全人源化的单克隆抗体，结合位点为血管内皮细胞生长因子受体2(Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2，VEGFR2)。一项国际、随机、多中心、安慰剂对照的临床试验，纳入355例晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者。 355例患者接受顺铂，氟尿嘧啶方案一线化疗失败后，随机分组接受单纯雷莫芦单抗及安慰剂治疗，安慰剂组仅给予支持治疗。238例单纯雷莫芦单抗组mOS为5.2个月，117例安慰剂组mOS为3.8个月。研究者认为雷莫芦单抗单药应用于接受顺铂、氟尿嘧啶方案一线化疗失败的晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者，可以使患者受益[26]。

4 小结与展望

食管癌是我国发病率最高的恶性肿瘤之一，早期症状不明显，因此大多数患者确诊时已属中晚期，丧失了手术时机，且对放化疗不敏感，预后较差，长期生存质量差。近年来分子靶向治疗联合放化疗的治疗方案逐渐发展为晚期食管癌的首选治疗方案，患者取得了良好的临床获益，但其疗效和安全性仍需多中心、大样本的随机对照研究进一步明确证实。近年来，随着分子靶点研究的逐步深入，精准医疗时代的到来，使得进一步提高食管癌相关分子标志物的检测效率，并通过多学科协同、多靶点联合开展个体化治疗，为晚期食管癌患者带来福音成为可能。

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秦艳茹，E-mail：yanruqin@163.com。

R 735.1

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2016-09-04)