以PD—1为靶点的抗肿瘤药物专利发展状况分析

刘海杰+刘春侠+王艳卓

摘要：专利申请能够从一定程度上反映领域中的前沿技术，本文对PD-1 靶点专利的相关情况进行多角度、多层次的分析，以及国内制药企业的药物研发热点，揭示该领域的技术热点和竞争格局，旨在为我国制药企业及科研人员提供一定参考。

关键词：PD-1；抗肿瘤药物；专利分析

Abstract：Patent application can reflect to some extent in the field of cutting-edge technology， this paper targets for PD - 1 patent related cases a multi-angle and multi-level analysis， as well as drug development focus in the domestic pharmaceutical companies， revealing technology in the field of the hot spots and the competitive landscape， aims to provide certain reference for the researchers of pharmaceutical enterprises.

Key words：PD-1；Anti-tumor drugs；Patent analysis

惡性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病和多发病。根据世界卫生组织（WHO）发布的《2014年全球癌症报告》称，2012年全球新药增约1400万例癌症病例，预计2025年全球新增病例约为1900万，2035年将高达2400万，即20年时间将增加近五成，同期癌症死亡人数也将由820万飙升至1300万[1]。中国恶性肿瘤的发病率和死亡率呈上升趋势，国家癌症中心、卫生部疾病预防控制局发布《2015中国肿瘤登记年报》显示，每一分钟，全国有6人被诊断为恶性肿瘤，有5人死于癌症[2]。全国癌症发病人数为306.5万，约占全球发病的1/5；癌症死亡人数为220.5万，约占全球癌症死亡人数的1/4[3]。

肿瘤免疫治疗已成为继肿瘤手术、放疗和化疗同等重要的第四种肿瘤治疗模式。抗PD-1/PD-L1免疫疗法是当前备受瞩目的新一类抗癌免疫疗法，旨在利用人体自身的免疫系统抵御癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力。在肿瘤免疫治疗领域，PD-1抑制剂自首次露面以来就一直备受青睐，临床试验、审批阶段都受到相关机构的加速批准[4]。在肿瘤免疫治疗中，基于PD-1为靶点的免疫治疗药物成为研发热点。自2014年全球首个该类药物获得批准以来，国外各企业高度聚焦，临床试验也是加速进行。

随着对抗肺癌药需求的增加，抗肺癌药研究产业化的商机逐渐显现，孕育着商机的专利申请量也迅速增长。鉴于专利作为最大的技术信息源，涵盖了全世界绝大多数的发明创造成果[5]，专利申请能够从一定程度上反映领域中的前沿技术，最大程度地挖掘专利信息，使其转变成可利用的专利情报，是国家和企业取得竞争优势的重要支撑。本文对 PD-1 靶点开发技术从专利申请数量、申请人、技术领域等角度，对全球抗肿瘤药物的研发情况进行多角度、多层次的分析，揭示该领域的技术热点和竞争格局，旨在为我国制药企业及科研人员对抗肿瘤药物的研发提供参考。

1临床资料

以国家知识产权局和IncoPat科技创新情报平台为数据来源。以关键词（肿瘤 or癌 or 白血病 or tumor or cancer or leukemia or leucocythemia）和分类号（A61K or A61P or C01 or C07 or C08 or Cl1C or Cl2J or C12N or C12P or C12S or G01N）作为主要检索途径，对涉及PD-1 靶点开发技术的相关专利申请进行检索，检索时间截止至 2016 年 7月 18日，对检索结果进行逐一阅读进行人工去噪，剔除发明点不在 PD-1靶点开发技术的专利申请。得到专利1144件专利。

2 PD-1靶点相关专利分析

2.1申请趋势分析 由于发明专利申请特有的公开制度，一般专利数据都存在两年的失真期，所以2014以前的数据能够比较准确地反应PD-1抗肿瘤药物专利的发展趋势。按同族专利的最早申请日统计，图1反映了 PD-1 靶点开发相关专利申请量发展趋势。总体上，专利申请量呈现上升趋势，可以分为三个阶段：

第一阶段（1992～1999年），申请的专利数量较少，只有13件。1992年，日本京都大学教授本庶佑应用削减杂交技术于小鼠凋亡的细胞杂交瘤中首次发现了存在于T细胞表面的PD-1蛋白。这开启了对PD-1靶点研究的先河。同年，日本的本庶佑和小野制药合作申请了专利JP04169991和JP2001357749，分别于1993年12月（JP05336973A）和2006年6月（JP2002165592A）公开。从这阶段申请的13件专利来看，其中有11件是本庶佑和小野制药合作申请的，有一件是小野制药单独申请的，有一件是GEN HOSPITAL公司申请的。从申请人数量可以看出，在PD-1刚刚出现的几年里对其进行研究的人数较少、成果不多，也说明了肿瘤抗原新靶点的开发并非易事，符合新事物的发展规律。

第二阶段（1999～2010年），申请的数量较前一阶段有所提升，总体上呈上身趋势。申请数量的上升与1999年中国科学家陈列平教授发现了存在于肿瘤细胞表面的B7-H1（也叫PD-L1）蛋白，有着密不可分的关系。陈列平在对B7-H1分子的研究中，其发现肿瘤表面大量表达该分子后会导致淋巴细胞对肿瘤的杀伤力减弱[6]，这个关键的发现奠定了PD-1抑制剂用于肿瘤免疫治疗的基础。同时，在1999年～2002年连续发表了对PD-1的免疫机转研究，文章证明PD-1和PD-L1的封闭抗体可以增强肿瘤免疫反应[7]，并在动物实验中治疗肿瘤成功，这些发现为目前抗免疫逃逸肿瘤治疗方法奠定了理论和实践的基础，直接推动了PD-1和PD-L1抗体这些划时代药物的研发进程。同时，申请量的提升还与达纳法伯癌症研究所和辉瑞等研究机构的介入，有着不可分割的关系。这些有着雄厚的资本的研究机构，为PD-1的研发带来了新技术，加速了对PD-1抗肿瘤药物的研发。

第三阶段（2011年～至今），申请数量直线上升，这与PD-1的相关药物研究进入临床试验，多项临床研究结果证明，靶向作用于PD-1和PD-L1的 T细胞检查点抑制剂，对多种癌症具有治疗效果。同时，媒体对其进行了报道有着一定的关系。2013年～2015年，先后有Opdivo（Nivolumab，纳武单抗）、Keytruda（Pembrolizumab，派姆单抗）和Tecentriq（Atezolizumab，阿特朱单抗）三种药物获得批准，分别用于黑色素瘤、肺癌和尿路上皮癌。这三种抗肿瘤药物的研发成功并且上市，给予更多研究者信心。

2.2申请人地区和类型分析 从申请人的类型分析，发现申请PD-1抗肿瘤药物相关专利的主要是公司和大学，进入前20名的个人只有本庶佑。在专利申请所属国家分布中，申请PD-1抗肿瘤药物相关的医药公司和研究机构主要集中在美国和日本，见表1。

2.3技术领域分析 IPC分类分析是指将专利技术按IPC分类号排序，即以IPC分类号为横轴，以专利申请量为纵轴，统计分析不同技术领域专利申请的"线"情报，从而获知该领域的技术构成情况及竞争主体关注的技术点等内容[8]。

通常情况下，一件专利可以同时具有多个IPC分类号。对11件专利进行分类统计，涉及3个部，101个小类。运用布拉德福定律[9]，A61K39可以称为核心专利技术。A61K39专利数量为748件，占45.72%。从表2可以看出，PD-1专利申请的领域，涉及医药制品的专利最多，其次是抗肿瘤药物的专利，再次是免疫球蛋白的专利。

3讨论

从2006年，涉及PD-1分子的首个临床试验启动，到PD-1抑制剂在美国进入临床试验，再到 2013 年Nivolumab成功获批开始，依赖于抗体的 PD-1 靶向治疗技术重新进入了人们的视野，随之中国医药生物技术对于 PD-1 新靶点的探索也成为了熱点。

自1992 年第一件 以PD-1 靶点的专利申请出现开始，十几年间关于新靶点的探索从未间断，专利申请如雨后春笋般涌出。在对于新靶点的探索研究中，有着雄厚资本的美国具有明显的优势，无论从申请量还是技术输出方面都遥遥领先。最先进入该领域的日本也占据不可替代的地位。面对创新药和孤儿药带来的巨大利润，更多的研究机构和公司想要在PD-1免疫治疗药物的研究领域分一杯羹，加快了对PD-1研究的步伐，同时也进行了专利申请。目前，该领域的佼佼者包括默沙东、百时美施贵宝、罗氏和阿斯利康。我国进入该领域的时间并不长，相关专利申请并不是很多。目前，在国内尚无抗PD-1/PD-L1单抗药物获批生产，但有几家企业已经开始有所突破。包括君实生物医药科技有限公司、恒瑞医药公司、百济神州生物科技有限公司、嘉和生物药业和誉衡药业等企业。恒瑞医药与泰州君实2家企业进入临床试验。誉衡药业和百济神州2家企业已获得临床批件。嘉和生物药业有限公司已申请临床。其他家如东诚药业等布局了PD-1/PD-L1单抗药物，目前还未递交临床申请，处于临床前研发阶段。申请的临床试验的公司除了百济神州都是一些规模较小的公司，可以看出我国小型公司对PD-1相关领域具有较高的敏锐性。也证明了我国医药企业在该领域药物的研究实力较强。

肿瘤免疫治疗通过对相关免疫机制的调节及肿瘤细胞与免疫系统的相互作用奠定了肿瘤治疗的坚实基础。免疫治疗越来越受到制药业的重视，对PD-1的研发涉及到了多数的实体瘤实体瘤和血液瘤PD-1为肿瘤的免疫治疗提供了新的手段和途径。随着肿瘤联合治疗逐渐规范化，"免疫治疗+"的模式也越来越清晰，成为未来肿瘤治疗的方向。

参考文献：

[1]吴慧，高柳滨.全球抗肿瘤药物研发报告（2015）[J].药学进展，2015，39（3）：227-233.

[2]国家公布2015中国癌症地图[EB/OL].http：//www.chinairn.com/news/20151012/111735215.shtml.2016-9-1.

[3]中国癌症现状调查：死亡人数占全球四分之一[EB/OL].[2016-9-1].http：//news.xinhuanet.com/gongyi/2015-02/05/c_127461335.htm.

[4]PD-1/L1国内外研发全景扫[EB/OL].[2016-8-30]http：//www.biodiscover.com/news/industry/174369.html.2016-8-31.

[5]叶鹰，潘有能，潘卫.情报学基础教程[M].北京：科学出版社，2006：213-214.

[6]Slrome SE，Dong H，Tamura H，et al. B7-H1 blockade augments adoptive T-cell immunot herapy for aquamous cell carcinoma[J].Cancer Res，2003，63：6501-6506.

[7]王盛典，陈列平. B7-CD28家族分子的免疫调节功能[J].上海免疫学杂志，2003，23（1）：1-5.

[8]陆勤虎.基于专利分析方法的区域科技创新能力比较研究[D].天津：天津大学，2009.

[9]胡晨希，邵蓉.基于布拉德福定律的药品核心专利分析[J].中国药事，2012，26（2）：134-136，139.编辑/孙杰