胎球蛋白—A与动脉粥样硬化

赵飞英

动脉粥样硬化是多种疾病存在的现象，也是心血管疾病的主要危险因子，其中动脉钙化是导致动脉粥样硬化的重要因素，主要分为中层钙化和内层钙化2种类型，均为动脉壁上钙过量的沉积。多种因素参与了动脉钙化的整个过程，其中，胎球蛋白-A作为主要的多途径影响血管钙化的骨调节蛋白之一，越来越受到人们的关注。本文就近几年国外有关胎球蛋白-A与动脉粥样硬化的关系的一些进展做一综述。

1 胎球蛋白-A的结构和生物学功能

1.1胎球蛋白-A的结构及分布 胎球蛋白-A（fetuin-A，FA）是一种由肝脏细胞合成分泌的血浆糖蛋白，随后进入血液，作用于相应的靶器官。FA最早从牛血清中分离得到，属于半胱氨酸蛋白酶抑制剂超家族的fetuin家族成员。其分子由同1条基因编码的2个亚基通过二硫键连接而成，基因位于人类3号染色体（3q27），由7个外显子和6个内含子及1个长约8kb的侧翼序列组成，全长约38kb。共有3个结构域：2个cystatin样结构域，1个未知结构域。FA在成人血液中的循环水平约为0.4～0.85g/L，主要运输到骨基质，在成人和胎儿骨质中，FA的含量高于其它血浆糖蛋白300倍，随着由胎儿、婴儿到成人的成长，FA在骨基质中的水平会逐渐下降。FA在脑脊液中含量也比较高，但在钙化的骨质包括异位钙化损害中浓度最大。

1.2生物学功能主要表现以下几方面：①抗炎症作用：FA是一种抗炎症介质，能够参与巨噬细胞的失活，通过加强巨噬细胞对凋亡细胞的吞噬作用来减轻炎症的严重程度，而其加强吞噬作用呈浓度依赖性；②参与胰岛素抵抗：有研究表明不论在离体还是啮齿类动物试验中，FA有损害胰岛素信号传递的作用，可以和胰岛素受体的β亚基结合，结合后会抑制胰岛素受体自身发生磷酸化，从而抑制胰岛素信号通路，调控糖代谢[1]；③抗肿瘤作用：FA具有抑制癌症的功能。通过与TGF-β结合，进而抑制TGF-β1与细胞表面的TGF-β受体结合和TGF-β信号通路，即抑制了Smad2/3的磷酸化和核转位，抑制了TGF-β诱导的上皮间叶细胞的转化，从而抑制了肿瘤的进程。

2 胎球蛋白-A与动脉粥样硬化

2.1胎球蛋白-A的致动脉粥样硬化作用 一些代谢性疾病，如糖尿病、脂质代谢紊乱易出现动脉粥样硬化，早期认为，由于FA可导致胰岛素抵抗和脂肪细胞功能异常，故可导致动脉粥样硬化改变。Fiore等最早研究发现FA水平与颈动脉内-中膜厚度（IMT）呈显著正相关，而后者被认为是早期动脉粥样硬化的标志[2]。后来进一步分析发现，此研究中315例非糖尿病患者无1例出现IMT大于1 mm，此报道可能强调的是FA在早期动脉粥样硬化中的积极作用。因此认为，FA与动脉粥样硬化显著正相关，尤其是在动脉粥样硬化的早期阶段。

2.2胎球蛋白-A的抑制动脉粥样硬化作用

2.2.1胎球蛋白-A抑制钙磷酸盐形成的机制 FA抑制钙磷酸盐形成作用是被一个游离盐沉淀试验和利用培养成骨细胞进行的体外钙化试验所证实的，另外，显性的FA缺乏大鼠体内易形成钙化的体内试验也支持这一结论，更加精确的说，FA通过形成易溶解的复合矿物质来抑制异位钙化，这种物质被称为胎球蛋白-矿物质复合体（FMC）或钙蛋白颗粒（CPPs）。FA通过形成水溶性的FMC和CPPs可缓冲颗粒金属过饱和和抑制异位钙化所需的生理浓度。虽然也有报道称，FMC和CPPs只是存在于大鼠体内，是否存在于人体内尚不明确。最近，Hamano等报道称人体内FMC存在着明显的钙化倾向[3]。

2.2.2胎球蛋白-A对血液透析患者的动脉粥样硬化抑制作用

透析患者中往往存在明显的血管钙化。因此，FA在这类病人中的抑制血管钙化作用非常明显。Ketteler等关注了此类病人FA与血管钙化的相关性，他们发现透析患者血清FA水平明显低于健康对照组；从低水平FA患者提取的血清难以在体外实验中发挥异位钙化作用。更为重要的是，透析患者中低水平的FA与心血管和全因死亡率有关，其机制可能是通过加剧血管钙化所致。所以，在透析患者中，FA或许可以有效的抑制血管钙化。

2.2.3胎球蛋白-A对肾功能正常人群的动脉粥样硬化抑制作用 与上述结论相反的是，Mikami等[4]报道，糖尿病肾病的透析前期患者中FA水平与CAC无明显相关性。在肾功能正常患者中，FA与CAC无明显相关性。目前很难解释为什么FA与非透析患者的血管钙化无相关性。可能有以下方面原因：①糖尿病可能是一个重要的因素，因为它与胰岛素抵抗和血管钙化均有关联。糖尿病和FA可协同促进胰岛素抵抗和早期的动脉粥样硬化，在早期，糖尿病掩盖了FA的血管钙化抑制作用；糖尿病本身或药物治疗或糖尿病合并的其它代谢性疾病等均可调节FA的功能和改变其水平；②检测方法不一致。Hamano等[3]表明，进行FMC而不是血清FA检测评估血管钙化的重要性。目前FMC通过离心方法从上清液中分离（游离的FA），通过计算游离的FA能更好的评估与血管钙化的相关性；③诊断技术的提高。随着CT的广泛应用，不仅可发现血管钙化，而且能进行钙化积分计算。但有两种不同病理学形态的钙化需引起重视，内膜和中膜的钙化[5]。

内膜的钙化发生在粥样硬化斑块中，其中一些危险因素，如高血压，脂质代谢异常，吸烟等导致炎症参与其中，往往导致血管狭窄和阻塞病变。然而，在透析患者和/或糖尿病患者较为常见的中膜钙化往往没有症状，但它可以出现血管硬化，导致血液动力学影响和继发性的不良后果。由于FA在透析患者中很重要，所以中膜钙化比粥样斑块中更重要。不幸的是，目前运用先进的CT仍无法区分内膜钙化还是中膜钙化。糖尿病可加速内膜和中膜钙化，在透析患者中与中膜钙化显著相关。这种诊断的局限性将FA与血管钙化的相关性变得很复杂。

2.2.4胎球蛋白-A在心血管疾病中的双重作用 然而关于FA升高或降低是否会反应血管病变，我们必须考虑到FA的双重性作用。首先，血管僵硬度是一种动脉壁的功能性改变。已有报道，健康人群中FA与动脉僵硬度呈显著正相关，可以作为一个致动脉粥样硬化的因子[6-7]。然而，在透析患者中，FA与通过PMV检测的动脉硬度呈负相关。另外 ，一个纵向的研究表明，低水平的FA可以导致3、4期慢性肾功能衰竭患者1年后出现严重的血管硬化。因此FA与血管硬化的关系是错综复杂的。其次，FA参与外周血管硬化（PAD）中血管狭窄或阻塞病变已有很多报道，提示FA与外周血管硬化有相关性[8]。FA在合并PAD患者中水平明显升高。再者，因为合并PAD的患者通常会被认为受到进一步的系统性的动脉粥样硬化，所以，临床表现和血管硬化的严重性需考虑其中。相应的，Lorant等[9]发现合并PAD的患者FA水平升高，在同样的PAD患者中，他们比较了有中膜硬化和没有中膜硬化的患者中FA水平，后者可能会反应中膜钙化，PAD合并中膜钙化的患者中FA水平低于没有中膜钙化的患者。这个例子说明了FA的双重作用，因为在同一時间，他的促进动脉粥样因素和抑制钙化因素同时存在[10]。因此，在PAD患者中，FA水平可能依赖于动脉粥样硬化进展和血管钙化之间的平衡。

3 展望

综上所述，对于FA的研究已涉及其结构、基因和生物学功能等方面。但在FA与动脉粥样硬化方面的研究，未能明确阐明两者之间的关系，甚至存在截然不同的意见。FA在不同的疾病及疾病的不同时期对动脉的硬化发挥不同的作用，但未能明确阐述其作用机制，随着对FA研究的深入，有望成为临床上动脉硬化检测、预防和治疗的新"靶点"。

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[10]赵晏铎，张永莉.代谢综合征各组分与高血压关系研究的进展[J].心血管康复医学杂志， 2015（1）：110-113

编辑/金昊天