间充质干细胞与肺癌的相关研究进展

肖恒综述陈余清审校

(蚌埠医学院第一附属医院呼吸与危重症医学科，安徽蚌埠233000)

·综述·

间充质干细胞与肺癌的相关研究进展

肖恒综述陈余清审校

(蚌埠医学院第一附属医院呼吸与危重症医学科，安徽蚌埠233000)

肺癌是世界发病率最高的恶性肿瘤，已成为癌症致病死的最主要原因。间充质干细胞是一种无造血功能的干细胞，具有多向分化的潜能，可以分化为脂肪、软骨、骨等多种组织。近年的研究发现间充质干细胞能促进肺癌组织的血管生成、肺癌的转移能力及肿瘤细胞对药物的抵抗能力，但目前其在肺癌中的具体作用机制及临床意义尚不明确，本文就近年来有关间充质干细胞和肺癌的相关研究进展进行综述。

间充质干细胞；肺癌；进展

大部分的肺癌患者在确诊时已失去手术的机会，导致肺癌的病死率较高。虽然新型化疗药物及分子靶向药物的应用改善了肺癌患者的生存质量并延长了生存期，但肺癌患者的总生存期依然很短。肺癌的发生、发展并不是完全由肺癌细胞决定，许多肿瘤微环境中的非肿瘤细胞也影响着肿瘤的发生。肺癌周围的细胞，包括基质细胞、细胞因子、炎症因子、趋化因子等共同构成了肺癌的微环境并影响着肺癌的增殖、生长、转移和耐药。人间充质干细胞(human mesenchymal stem cells，hMSCs)来源于发育早期的外胚层和中胚层，为非造血干细胞，骨髓、脂肪、脐带等组织均可培养出间充质干细胞。间充质干细胞具有多向分化的潜能，不同的诱导条件可使其分化为多种组织细胞。作为大多数基质细胞的前体细胞，间充质干细胞是肿瘤微环境的重要组成部分，可以通过再循环的途径到达肿瘤病灶，形成肿瘤微环境，参与了包括肺癌在内的多种类型的肿瘤疾病的发生和发展。为进一步研究间充质干细胞提供思路，本文就近年来有关间充质干细胞和肺癌的相关研究进展进如下综述：

1 间充质干细胞对肺癌生长的作用

越来越多的证据表明，间充质干细胞表现出减少肺癌细胞凋亡及促进肺癌生长的能力。在Transwell体系中饥饿的肺癌细胞株A549和间充质干细胞共培养后，肺癌细胞获得更好的增殖能力，细胞凋亡率降低，肺癌细胞的自噬发生率升高。这提示间充质干细胞诱导自噬的发生可能与通过抑制Bcl-2(B细胞淋巴瘤/白血病-2)的表达，增加自噬相关调节因子beclin-1表达相关[1]。间充质干细胞与Lewis肺癌细胞共注射至C57BL/6小鼠后，可以观察到间充质干细胞促进了肿瘤的血管生成进而促进肿瘤的生长[2]。同时，有证据表明间充质干细胞通过自发的分化参与癌症发生的早期阶段。体内外的实验结果均提示间充质干细胞在长期的培养过程中出现染色体异变随后产生恶性分化[3]。Gottschling等[4]的研究表明肺癌组织来源的MSC(NSCLC-MSC)的增殖能力高于正常肺组织MSC(NLT-MSC)，NSCLC-MSC有62个基因表达，不同于NLT-MSC，涉及细胞增殖、DNA修复、细胞外基质合成、组织重塑和血管生成等。而且肿瘤细胞的条件培养液可以刺激MSC高表达肿瘤相关成纤维细胞(cancer-associated fibroblasts，CAF)的标志物α的平滑肌肌动蛋白(α滑肌肌动蛋白(ssociated fib，α肌肌动)，提示MSC可能是肺癌组织肿瘤相关成纤维细胞的前体细胞。另一方面，亦有许多报道指出间充质干细胞抑制肺癌的生长。Tian等[5]的实验结果显示间充质干细胞可能通过下调PCNA(增殖细胞核抗原)、Bcl-2(B细胞淋巴瘤/白血病-2)的表达，抑制CDK2(细胞周期依赖性激酶2)复合物的形成来抑制A549肺癌细胞的增殖并诱导其凋亡。此外，在肿瘤微环境中，NF-κB信号通路通过抗凋亡蛋白的转录调控肿瘤细胞的增殖，促进很多类型的肿瘤生长和转移，脂肪来源的间充质干细胞可以通过阻断NF-κB信号通路来抑制肺癌的生长[6]。引起上述体内外不同结果的原因可能是当间充质干细胞与肺癌细胞接触后产生了促进肺癌生长的物质。反之，当间充质干细胞没有受到肺癌细胞的影响时就不会产生促癌物质，也就不会诱导肺癌的形成[7]。

2 间充质干细胞参与了肺癌的远处转移

肿瘤细胞从原发病灶播散至其他组织是一个复杂的过程，包括：原发肿瘤的生长、肿瘤细胞脱离、入侵淋巴系统或血管、通过循环粘附定植在实质组织、降解基底膜、最终形成转移病灶。细胞外基质成分(ECM)的降解是这个过程中的关键环节，肺癌细胞株A549在间充质干细胞间接共培养作用下对ECM的破坏能力有所下降提示间充质干细胞可能抑制肺癌细胞的侵袭和转移能力[1]。E-钙粘蛋白(E-cadherin)是一种钙依赖细胞分子，对保持上皮来源细胞的结构和完整性具有重要作用[8]，研究已证实，E-钙粘蛋白表达降低或丢失通过使细胞间连接丢失、诱导细胞发生EMT (上皮-间质转化)等而启动细胞转移[9]。而间充质干细胞通过下调肺癌细胞E-钙粘蛋白的表达水平可能是其促进肺癌转移的方式之一。Do等[10]发现从脂肪组织中提取的间充质干细胞暴露于A549的分泌物质后可转换成肿瘤相关成纤维细胞(CAFs)。肿瘤相关成纤维细胞可以通过诱导EMT，上调α上调细胞、成纤维细胞活化蛋白(FAP)、SMAD3的表达和活化hedgehog信号通路增强肺癌细胞的增殖、生长及转移[11-13]。

3 间充质干细胞在肺癌耐药中的作用

细胞因子、炎症因子、细胞之间和细胞-基质间粘附分子及缺氧条件共同构成的肿瘤微环境赋予了肿瘤细胞的耐药特性。许多的研究表明间充质干细胞通过直接增强肿瘤细胞的耐药能力或间接调控肿瘤微环境相关因子的方式参与构建了有利于肿瘤细胞耐药的微环境[14-15]。有报道指出，间充质干细胞可以减弱顺铂对Lewis肺癌细胞的作用[16]。Hsu等[17]发现肺癌细胞株A549或CL1-5与间充质干细胞共培养后通过活化IL-6/JAK2/STAT3信号通路使癌球增大、癌细胞产生耐药及过表达多能标记物。Bergfeld等[18]发现间充质干细胞可以归巢至肺癌病灶并显著降低紫杉醇或阿霉素诱导的肺癌细胞的凋亡，表明了间充质干细胞在肺癌的耐药中可能发挥了重要的作用。此外，非小细胞肺癌组织中提取的间充质干细胞显示出较正常肺组织更强的耐铂类药物的特性[19]。由于MSCs可以分化成肿瘤相关成纤维细胞，有研究表明肿瘤相关成纤维细胞可使肺癌细胞产生对EGFR受体拮抗剂吉非替尼的耐药性[20]。因此，间充质干细胞可能会降低肺癌对EGFR受体拮抗剂的敏感性。

4 间充质干细胞在肺癌诊治中的价值

4.1 间充质干细胞可以做为肺癌基因治疗的载体间充质干细胞被证实可向机体受损部位迁移，而且与白细胞向炎症部位募集类似，这种迁移活动受基质细胞衍生因子-1(SDF-1)/CXC家族细胞因子受体4 (CXCR4)轴的作用影响[21]。Nakamizo等[22]发现，荧光标记的hMSCs注入神经胶质瘤小鼠模型的颈动脉后,不论注入肿瘤同侧或者肿瘤对侧均可检测到间充质干细胞聚集到肿瘤组织内。Hung等[23]也发现，通过种植结肠癌细胞建立免疫缺陷小鼠移植瘤模型，并将荧光标记的MSCs通过尾静脉注入小鼠体内，观察MSCs在体内的分布情况，发现MSCs可靶向进入移植瘤并分化为肿瘤基质的重要组成部分。这些研究结果说明了间充质干细胞具有向肿瘤组织趋化迁移的能力。同时，间充质干细胞具有来源较丰富、易于被分获取、具有多向分化潜能、较低的免疫原性等多种优点，可以被用于肺癌基因治疗的载体。凋亡素修饰的间充质干细胞在肺癌裸鼠模型中表现出抑制肺癌生长的作用[24]。白介素-24转导的人脐带来源的间充质干细胞作用于肺癌A549细胞可以产生抗血管生成的效应，通过抑制ERK-1/2和AKT磷酸化、促进JNK磷酸化、增加Caspases-3/8/9的活性，改变抗凋亡蛋白/促凋亡蛋白(Bax/Bcl-2)的比例，在体内外显著抑制肺癌细胞的生长[25]。Matsuzuka等[26]的研究表明用IFN-明转染的人脐带来源的间充质干细胞可以抑制肺腺癌细胞株H358在体外的增殖并在体内抑制肿瘤的生长。在其他肿瘤中MSCs的类似作用还有经过NK细胞和T细胞的趋化因子CX3CL1及肝细胞生长因子拮抗体修饰的MSCs作用于小鼠肿瘤模型后可以抑制转移瘤的形成并延长小鼠的生存期[27-28]。可见利用间充质干细胞作为载体的基因治疗已经被广泛的应用至临床实践中。

4.2 间充质干细胞可能会减轻放疗及化疗引起的副作用在肺癌的治疗方法中，尤其是对晚期的肺癌患者，放射治疗是一个重要的治疗手段。然而，放射治疗会引起放射性肺炎与肺纤维化[29]。放射治疗诱导的肺损伤的确切机制是未知的，可能涉及促炎性和促纤维化分子的释放，从而导致成纤维细胞的增殖和细胞外基质的过度沉积[30]。由于间充质干细胞可以归巢至放疗损伤的肺组织[31]，可能为减轻肺癌患者放疗后引起的副作用提供一个潜在的治疗方法。在体外实验中，间充质干细胞可以保护由放射线引起的Ⅱ型肺泡上皮细胞的凋亡；在小鼠体内，间充质干细胞能够向射线诱导的肺损伤组织迁移并且减少射线诱导的肺损伤造成的死亡[32-33]。另外，Di等[34]提出间充质干细胞可以修复阿霉素引起的心肌损伤及减少阿霉素引起的肠腺细胞的凋亡。Ortiz等[35]证实间充质干细胞可以归巢至博来霉素损伤的肺组织并减轻损伤部位的炎症及胶原沉积。因此，间充质干细胞可能会减轻肺癌患者放疗和化疗引起的副作用。

5 展望

综上所述，间充质干细胞在肺癌的生长、转移、耐药等多个过程中发挥重要的作用，但是间充质干细胞和肺癌的关系目前仍不明确，并且间充质干细胞在肺癌的发生发展过程中的作用依然存在争议。这些争议产生的原因可能与宿主的免疫状态、不同的肿瘤细胞和肿瘤微环境及其他未知的因素有关。基于间充质干细胞可以归巢至肿瘤部位的特性，明确间充质干细胞与肺癌的关系及如何安全有效的利用间充质干细胞作为肺癌基因治疗的载体仍需要在其安全性、靶向性、可控性等方面进一步研究。同时，由于间充质干细胞可以减轻放射治疗及化疗所带来的肺部损伤，间充质干细胞在用于治疗放化疗引起的肺损伤方面同样显示出了良好的前景。

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Research progress of mesenchymal stem cells and lung cancer.

XIAO Heng,CHEN Yu-qing.Department of Respiratory Medicine,the First Affiliated Hospital of Bengbu Medical College,Bengbu 233000,Anhui,CHINA

Lung cancer is the world's highest incidence of malignant tumor,which has become the leading cause of death.Mesenchymal stem cells(MSCs)are a kind of non-hematopoietic stem cell.They have the potential to differentiate into multiple tissues such as fat,cartilage and bone.Recent studies have shown that MSCs can promote the angiogenesis and metastasis ability of lung cancer as well as the drug resistance of tumor cells,but its specific mechanism and clinical significance in lung cancer is not clear.In this paper,recent advances in mesenchymal stem cells and lung cancer are reviewed.

Mesenchymal stem cells(MSCs);Lung cancer;Progress

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.10.031

R734.2

A

1003—6350（2017）10—1641—04

2016-10-18)

安徽省自然科学基金青年项目（编号：1608085QH189）；蚌埠医学院2015年研究生科研创新计划立项项目（编号：Byycxz1502）

陈余清。E-mail：bbmccyq@126.com