甲状腺素对体外循环下冠脉搭桥术患者心功能及预后影响的Meta分析

徐海龙+吴靓++齐敦益

摘要：目的 通过Meta分析探讨甲状腺素对体外循环下冠脉搭桥术后患者心功能及预后的影响，从而指导临床用药。方法 检索pubmed、万方数据库收录的从数据库建库以来一直到2015年10月有关甲状腺素治疗体外循环下冠脉搭桥术的随机对照研究，采用Revman 5.3软件对纳入研究结果进行Meta分析。结果 共纳入了5个研究，心率（HR）、平均动脉压（MAP）、心指数（CI）、外周循环阻力（SVR），术后房颤发生率（AF），术后呼吸系统、神经系统并发症、术后感染、死亡率的效应合并量（95%可信区间）分别为：1.43（-0.08～2.95）、-1.20（-2.83～0.44）、0.1495（0.07～0.22）、-116.58（-186.33～-46.82）、0.56（0.33～0.96）、0.58（0.23～1.47）、1（0.19～5.13）、0.55（0.20～1.46）、0.83（0.23～2.99）。结论 在行体外循环下冠脉搭桥术中予补充T3可更加显著的低外周循环阻力及提高心输出量，同时可以降低术后房颤的发生，对于其他并发症以及死亡率未见明显的改善。

关键词：甲状腺素；体外循环；冠脉搭桥；Meta分析

Meta Analysis of the Effect of Thyroxine on Cardiac Function and Prognosis in Patients Undergoing Coronary Artery Bypass Grafting

XU Hai-long1，WU Liang1，QI Dun-yi2

（1.Jiangsu Provincial Key Laboratory of Anesthesia and Analgesia，Key Laboratory of Anesthesiology， Xuzhou Medical College of Jiangsu Province，Xuzhou 221004，Jiangsu，China；2.Department of Anesthesiology，Affiliated Hospital of Xuzhou Medical College，Xuzhou 221004，Jiangsu，China）

Abstract：Objective Discuss the influence of triiodothryonine（T3） on patients's cardiac function and prognosis With on-pump Coronary Artery Bypass Grafting（CCAB） through meta-analysis，guiding clinical medicaion.Methods The randomized cintrolled trials of CCAB with T3 treatment from 1990 to 2010 were searched.And collecting relevant data was Meta analyzed using RevMan 5.3 statistical software.Results A total of 5 documents were included in this study，including 314 cases in the T3 group and 326 cases in the normal saline（NS） group.The pooled effect sizes（95% CI） of heart rate（HR）、mean arterial Pressure（MAP）、cardiac index（CI），Systemic vascular resistance（SVR）、atrial fibrillation（AF），Complication of pulmonary，Neurologic，Infection and mortality were 1.43（-0.08～2.95），-1.20（-2.83～0.44），0.14 95（0.07～0.22）-116.58（-186.33～-46.82）0.56（0.33 0.96），0.58（0.23～1.47），1（0.19～5.13），0.55（0.20～1.46），0.83（0.23～2.99）. Conclusion This meta-analysis demonstrates that T3 treatment during CCAB can raises cardiac output and lowers SVR，reducing the incidence of AF，other complications and mortality did not see obvious improvement.

Key words：Triiodothryonine；Cardiopulmonary bypass；Coronary artery bypass graft；Meta-analysis

甲狀腺素是上世纪初就成功分离和确定结构的激素之一，其通过影响心肌收缩力、心电节律和血管舒缩能力在心脏发挥重要作用[1]，而体外循环后患者体内T3水平会出现明显的下降[2]，这可能与CPB低温、低血容量、血液稀释以及炎性介质激活有关[3-4]，有研究显示在心脏手围术期予补充甲状腺素可以明显改善心功能及手术预后[5-7]，本文旨在通过分析补充T3对体外循环下冠脉搭桥术围术期血流动力学以及预后的影响，探讨甲状腺素治疗的可行性。

1 资料与方法

1.1一般资料 笔者系统性的检索了pubmed、万方数据库，检索语言为中文及英文，检索时间从数据库建库以来一直到2015年10月，中文检索词为甲状腺素、三碘甲腺原氨酸、T3、体外循环、CABG、冠脉搭桥，英文检索词包括：thyroxine、triiodothyronine、CPB、Cardiopulmonary bypass、CABG等。

1.2文献的入选与排除[8-11]

1.2.1文献纳入标准 研究对象为在体外循环下经行冠脉搭桥手术的患者；实验设计为随机对照试验；实验组为T3组，对照组为安慰剂组；有规范的疗效评价指标，包括围术期的血流动力学变化、术后发病率（心肌缺血、心梗、心律失常、起搏器应用等）、死亡率的具体例数。

1.2.2文献排除标准 排除有甲状腺疾病史或甲状腺替代治疗的患者，排除存在瓣膜疾病的患者，排除术前应用主动脉内球囊反搏的患者，排除急诊手术，排除新生儿、婴幼儿患者；排除组间基本情况不均衡、两组无可比性者；排除历史性对照、病例复习，回顾性研究和综述性文献；排除疗效评定指标不规范或未详细公布治疗结果者。

1.3资料提取与质量评估 由2名评价员独立纳入资料并评价每一个临床试验，采用改良的jadad量表对每篇文章的方法学质量进行评价，主要评价以下几个方面：随机序列的产生、随机化隐藏、盲法、撤出与退出。

1.4统计学方法 应用Revman 5.3经行Meta分析，包括计算各个研究的相对危险度（RR）、各个研究结果的一致性以及绘制森林图等，采用Q检验经行异质性分析，根据结果选用不同模型。若研究间效应满足同质性，则采用固定性效应模型；若存在异质性且来源已知，则采用随机效应模型或亚组分析；若异质性明显，则探讨异质性来源并做相应处理，若异质性过大，则只进行统计学描述。

2 结果

2.1文献检索结果 通过检验，共检索出30篇相关文献，通过阅读标题及摘要排除11篇无关文献，对剩余的19篇通读全文，根据纳入标准排除了14篇文献（3篇综述，4篇研究对象不是成年人，1篇给药途径为口服给药，2篇为非体外循环下的冠脉搭桥术，5篇为回顾性分析），最终纳入5篇英文随机对照研究。

2.2纳入研究特征 5个研究中，共纳入受试者708人，其中T3治疗组314人，对照组394人，其中4个研究采用生理盐水组作为对照组，1个研究采用生理盐水及多巴胺组分别进行对照，纳入研究的作者、年份、例数、方法、评价指标见表1，组间基线资料（年龄、性别、心率、心指数、射血分数、体外循环时间等）比较差异均无统计学意义，表明组间比较是均衡的，根据改良的jadad评分，本次研究所采纳的均为高质量文献。

2.3 Meta分析结果

2.3.1血流动力学变化

2.3.1.1体外循环后，治疗组与对照组患者心率均较术前有升高趋势，然两组间在CPB结束时、入ICU、术后2、4、6 h差别均无统计学意义，在术后12h T3干预组较对照组心率升高有统计学意义[WMD=4.36，CI（0.64～8.09），Z=2.29，P=0.02]，将各个时间点合并后，异质性检验：（P=0.01，I2=53），存在异质性，采用随机效应模型经行分析显示两组间心率变化在可信区间取95%时无统计学意义[WMD=1.43，CI（-0.08～2.95），Z=0.85，P=0.06]，见图1。

2.3.1.2共有3个研究报道了平均动脉压（MAP）的变化，治疗组和对照组在各个时间点MAP变化均无统计学意义，本文对CPB结束时及术后6 h进行Meta分析结果示两组MAP变化无统计学意义[WMD=-1.20，CI（-2.83～0.44），Z=1.43，P=0.15]，见图2。

2.3.1.3共有4个研究报道了体外循环后外周循环阻力（SVR）的变化，体外循环后，治疗组及对照组SVR均较术前有所下降，根据时间点进行亚组分析，可以看出治疗组较对照组SVR有所降低但在95%CI上并无统计学意义，各亚组间无明显异质性（P=0.31，I2=16.2%），合并后（P<0.0001，I2=73%）显示存在异质性故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示治疗组SVR的降低较对照组有统计学意义[WMD=-116.58 CI（-186.33～-46.82），Z=3.28，P=0.001]。共有2个研究报道了体外循环后CVP的变化，两组间变化无统计学意义，见图3。

2.3.1.4共有4个研究报道了体外循环后心指数（CI）的变化，根据时间点进行亚组分析，各亚组之间无异质性（P=0.51，I2=0%），合并效应量后显示存在异质性（P=0.001，I2=62%），故采用随机效应模型经行Meta分析，结果示治疗组体外循环后心指数的增加较对照组有统计学意义[WMD=0.14 CI（0.07～0.22），Z=3.63，P=0.0003]，见图4。

2.3.2有两个研究报道了术后呼吸系统并发症、神经系统并发症及感染的发生率，治疗组较对照组可减少呼吸系统并发症[OR=0.58 95%CI（0.23～1.47）Z=1.15，P=0.25]及感染[OR=0.55，95%CI（0.20～1.46），Z=1.20，P=0.23]的发生，但两组未见明显的统计学差异；有2个研究报道了术后主动脉内球囊反搏的应用，两组结果相似；有3个研究报道了术后房颤的发生率，结果示治疗组叫对照组可降低发生术后房颤的几率[OR=0.56，95%CI（0.33～0.96），Z=2.09，P=0.04]，见图5；有1个研究报道了术后心梗、心肌缺血的发生及起搏器的应用，结果示治疗组较对照组可减少心梗。心肌缺血以及起搏器的应用，差异有统计学意义，见图6。

2.3.3有3个研究报道了术后死亡率的发生，两组间没有统计学差异[OR=0.83 95%CI（0.23～2.99），Z=0.28，P=0.78]。

3 讨论

3.1主要研究结果

3.1.1 T3干预对心率及平均动脉压的影响 T3治疗组及生理盐水对照组对心率的影响，于CPB后12hT3組较对照组变化有统计学差异，其余各时间点均无意义，因评价研究存在异质性，故采用随机效应模型进行分析，综合检验结果：[Z=0.85 ，P=0.06，WMD=1.43，95%CI（-0.08～2.95）]，两组间变化无统计学意义。考虑其异质性可能由于纳入文献个数较少，使结果偶然性增大有关。

两组药物对平均动脉压的影响，综合检验结果，[Z=1.43，P=0.15，WMD=-1.20，CI（-2.83～0.44）]，两组变化无统计学意义。

术中补充T3对于心率及平均动脉压的影响和生理盐水组没有明显差别。

3.1.2 T3干预对外周循环阻力及心输出量的影响 T3治疗组及生理盐水对照组对外周循环阻力（SVR）的影响，以各时间点进行亚组分析，除了CPB后12 h，其余各组SVR有所降低但在95%CI上并无统计学意义，因评价研究存在异质性（P<0.0001，I2=73%），故采用随机效应模型进行分析，综合检验结果示[Z=3.28，P=0.001，WMD=-116.58 95%CI（-186.33～-46.82）]，说明T3治疗组对体外循环后外周循环阻力的降低较对照组有统计学意义，考虑其异质性由于纳入研究较少（共4个研究，其中有1个未提供数据），使结果偶然性增大有关。

两组对心指数（CI）的影响，根据各时间点进行亚组分析，于CPB后6 h、12 h P值<0.05，其余各时间点均大于0.05，因评价研究存在异质性（P=0.001，I2=62%），故采用随机效应模型进行Meta分析，综合检验结果示[Z=3.63，P=0.0003，WMD=0.14 95%CI（0.07～0.22）]，说明T3治疗组对体外循环后心指数的升高较对照组有统计学意义，考虑其异质性和纳入研究较少有关。

根据Meta分析结果，术中补充T3有利于外周循环阻力的降低以及心指数的增加，心指数可以反映心输出量的大小，而心率较对照组并无明显变化，所以心输出量的增加可能是由每搏输出量的增加引起，而每搏输出量的增加是因为心肌收缩力的增加还是外周循阻力的降低还是二者都有尚不能确定。

3.1.3术后并发症及死亡率，由于5个研究中报道的并发症有所不同，这里仅仅把相同的并发症进行合并分析，其中术后呼吸系统并发症[OR=0.58 95%CI（0.23～1.47）Z=1.15，P=0.25]、神经系统并发症[OR=1 95%CI（0.19 5.13）Z=0.00，P=1]/感染[OR=0.55 95%CI（0.20～1.46），Z=1.20，P=0.23]以及术后主动脉内球囊反搏的使用情况[OR=1.08 95%CI（0.40～2.93），Z=0.16 P=0.87]均无统计学差异，其中主动脉内球囊反搏的应用存在异质性（P=0.05 I2=74%），采用随机效应模型进行分析，考虑其异质性和纳入研究较少有关（2个研究）。

共有3个研究报道了术后房颤的发生率，综合检验示治疗组叫对照组可降低发生术后房颤的几率[OR=0.56，95%CI（0.33～0.96），Z=2.09，P=0.04]；有1个研究报道显示术中补充T3可减少术后心梗、心肌缺血的发生及起搏器的应用。有3个研究报道了术后死亡率的发生，两组间没有统计学差异[OR=0.83 95%CI（0.23～2.99），Z=0.28，P=0.78]。

一些非对照研究及动物实验有报道T3可降低围术期并发症以及死亡率，然而本次Meta分析结果显示两组之间术后并发症及死亡率并没有明显差异（术后房颤除外），由于纳入的研究均较少（2个研究），即使合并后样本量仍然较小，其结果可能存在一定的偶然性，仍需大样本量的临床随机对照研究对此进行进一步探讨。

3.2不足之处 本系统评价中所纳入的研究发表年份均较早（2002年以前），纳入文献均为英文文献，优点是纳入文献质量均较高，但其他语种文献未能纳入，这些都是造成偏倚的重要因素，但由于纳入文献数量较少，检查偏倚效能很低，意义不大，所以本文没有进行偏倚检查。再者各研究间患者的性别年龄比例、冠脉病变支数、冠脉狭窄程度、手术时间、随机方法的选择等因素都可能是异质性的来源，影响Meta分析结果。这些研究报告虽然对盲法的使用做了客观记录，但并没有对如何实施盲法进行详细的阐述，因此对盲法使用的准确与否无从评估。各个研究样本量不大，合并后仍然较少（实验组314人，对照组326人），所以分析结果可能存在偶然性，仍需要大量临床试验去验证。

3.3结论 甲状腺素是由下丘脑分泌的一种非常重要的内分泌激素，它不仅可以促进组织代谢，提高神经兴奋性和身体发育，还可以通过影响心肌收缩力、心电节律和血管舒缩能力在心脏发挥重要作用，而体外循环后患者体内T3水平会出现明显的下降，究其原因可能与CPB低温、低血容量、血液稀释以及炎性介质激活，介导T4转化为T3发生障碍有关，有研究显示围术期予补充甲状腺素干预可以明显改善手术预后，笔者通过对T3治疗体外循环下冠脉搭桥术的研究经行Meta分析，结果显示术中补充T3可以较对照组更加明显的降低外周循环阻力及提高心输出量，从而起到一个类似强心剂的作用，同时可以降低术后房颤的发生，但对于其他并发症及死亡率没有明显的改善，对于心梗、心肌缺血、其他类型的心律失常、起搏器的應用等研究中仅有少量体现，仅有2个研究报道了可以减少术后多巴胺的用量，而对于其他影响心肌收缩力以及收缩频率的药物并未做详细的描述。

综上所述，现有的临床资料表明，在行体外循环下冠脉搭桥术中予补充T3可更加显著的低外周循环阻力及提高心输出量，同时可以降低术后房颤的发生，虽然对于其他并发症以及死亡率未见明显的改善，可是由于样本量较少，故尚需要设计良好的大样本多中心的临床试验进行检验，对于术后强心剂及血管活性药物的使用也仍需进一步进行探讨。

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編辑/周芸霏