肝动脉栓塞化疗联合索拉菲尼治疗原发性肝癌的临床研究

毕大鹏++张肖肖

[摘要]目的 探討肝动脉栓塞化疗（TACE）联合索拉菲尼治疗原发性肝癌的临床效果。方法 选择2009年1月～2011年4月鞍山市肿瘤医院收治的中晚期原发性肝癌患者114例，随机分为试验组和对照组，每组各57例。试验组采用TACE联合索拉菲尼治疗，对照组单纯采用TACE治疗。观察两组的治疗效果、甲胎蛋白水平以及卡氏评分改善情况；观察两组不良反应发生情况、皮肤反应以及5年内生存率。结果 试验组总有效率（73.68%）显著高于对照组（49.12%）（P<0.01）。治疗后，两组患者甲胎蛋白浓度变化和卡氏评分均较治疗前显著改善（P<0.05），且试验组明显优于对照组（P<0.01）。治疗期间，两组患者均未发生严重不良反应，试验组皮肤反应发生率（64.9%）明显高于对照组（10.5%）（P<0.01）。试验组患者5年内的生存率均显著高于对照组（P<0.01）。结论 采用肝动脉栓塞化疗联合索拉菲尼治疗原发性肝癌可以取得显著的近期疗效，可明显改善患者的甲胎蛋白浓度变化和卡氏评分，不良反应较轻微，远期疗效满意，值得在临床上大力推广。

[关键词]肝动脉栓塞化疗；索拉菲尼；原发性肝癌；临床疗效

[中图分类号] R735.7 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2016）11（a）-0077-03

Clinical study of transcatheter arterial chemoembolization combined with Sorafenib in the treatment of primary hepatic carcinoma

BI Da-peng1 ZHANG Xiao-xiao2

1.The Sixth Ward，Tumor Hospital of Anshan City，Liaoning Province，Anshan 114036，China；2.The 12th Ward，Tumor Hospital of Anshan City，Liaoning Province，Anshan 114036，China

[Abstract]Objective To evaluate the clinical efficacy of transcatheter arterial chemoembolization （TACE） combined with Sorafenib in the treatment of primary hepatic carcinoma.Methods One hundred and fourteen patients with advanced primary hepatic carcinoma admitted in Tumor Hospital of Anshan City from January 2009 to April 2011 were randomly divided into experimental group and control group，57 cases in each group.Patients of the experimental group were treated with TACE combined with Sorafenib，and patients of the control group were treated with TACE alone.The therapeutic effect，concentration of AFP，and Karnofsky score of the two groups were observed；adverse reaction，skin reaction and 5-year survival rate were observed.Results The total effective rate in the experimental group （73.68%） was significantly higher than that in the control group （49.12%） （P<0.01）.After treatment，the AFP concentration and Karnofsky score of the two groups were significantly improved compared with before treatment，and the experimental group was better than the control group （P<0.01）.During the treatment，there was no serious adverse reactions were observed in the two groups.The incidence of skin reaction in the experimental group（64.9%） was significantly higher than that in the control group（10.5%） （P<0.01）.The 5 years survival rate of the patients in the trial group was higher than that in the control group （P<0.01）.Conclusion The treatment of primary hepatic carcinoma with hepatic arterial chemoembolization combined with Sorafenib can achieve significant short-term effect.The changes of AFP concentration and Karnofsky score after treatment are improved significantly.The adverse effect is mild，long-term outcomes is satisfactory，is worthy of clinical promotion vigorously.

[Key words]Transarterial chemoembolization；Solafenib；Primary hepatic carcinoma；Clinical effect

由于原发性肝癌的临床症状比较隐匿，大部分患者在就诊时已经处于中晚期，常伴有肝硬化，基本丧失了手术治疗的机会[1-2]。肝动脉栓塞化疗术（Transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是临床上治疗不可手术切除的肝癌患者的常用方法之一[3-4]。索拉菲尼是一种多激酶抑制剂，可以抑制肿瘤血管的生成以及细胞的增殖，并诱导其凋亡[5]。本研究采用TACE联合索拉菲尼治疗原发性肝癌的效果，以鞍山市肿瘤医院（以下简称“我院”）收治的114例中晚期原发性肝癌患者为研究对象，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选取2009年1月～2011年4月于我院治疗的中晚期原发性肝癌患者114例为研究对象，所有患者均经影像学和病理检查确诊。本研究经我院医学伦理委员会批准通过，所有患者均知情同意并签署了知情同意书。纳入标准：①未接受过系统治疗者；②按照巴塞罗那（BCLC）肝癌分期标准确定为中晚期原发性肝癌者；③肝功能Child-Pugh分级A或B级者。排除标准：①曾接受过TACE和索拉菲尼以外的联合治疗者；②用药后产生难以耐受的不良反应以及由于其他原因导致停服药>1个月者；③TACE治疗禁忌者。将患者随机分为试验组和对照组，每组各57例。其中试验组男33例，女24例；年龄48～72岁，平均年龄（58.7±6.6）岁；肝细胞癌39例，胆管细胞癌12例，其他类型6例。对照组男35例，女22例；年龄49～76岁，平均年龄（58.9±6.5）岁；肝细胞癌37例，胆管细胞癌15例，其他类型5例。两组患者性别、年龄及病理分型比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

对照组：采用TACE术进行治疗：患者采取局部麻醉，行股动脉穿刺，将5F导管置于肠系膜上动脉、肝总动脉、腹腔动脉以及肝固有动脉进行造影，将导管远端用超滑导丝置于肿瘤的供血动脉中，采用羟基喜树碱、阿霉素类以及超液化碘油乳剂栓塞肿瘤的供血血管。

试验组：在对照组治疗的基础上，联合应用索拉菲尼治疗。于TACE术后第3～7天给予索拉菲尼片口服（德国拜耳医药保健股份公司，批号：BXGB5G3）治疗，400 mg/次，2次/d，每6周为1个治疗周期，直至病情进展或患者出现不可耐受的毒性反应。两组患者均采用常规对症、支持治疗。

1.3观察指标及评价标准

①按照实体瘤的疗效评价标准（RECIST）进行疗效评价，完全缓解（CR）：病灶完全消失；部分缓解（PR）：基线病灶长径总和缩小>30.0%；病情稳定（SD）：基线病灶长径总和缩小程度未达到PR标准，或有所增加且未达到病情进展（PD）标准；PD：基线病灶长径总和增加>20%，或出现新的病灶。总有效率（RR）=（CR+PR）/总例数×100%。②比较两组患者甲胎蛋白水平以及卡氏评分[6]改善情况。③根据美国国立癌癥协会通用毒性标准CTC3.0版评价两组的药物不良反应和皮肤反应发生情况。④通过电话随访的方式分别统计两组患者治疗后1～5年的生存率。

1.4统计学方法

采用SPSS 17.0统计学软件进行数据分析，计量资料数据用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组近期治疗效果

试验组总有效率为73.68%，显著高于对照组的49.12%，差异有统计学意义（P<0.01）（表1）。

2.2两组治疗前后甲胎蛋白浓度和卡氏评分

治疗前两组的甲胎蛋白浓度和卡氏评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组患者甲胎蛋白浓度和卡氏评分均较治疗前显著改善（P<0.05），且试验组改善程度显著优于对照组（P<0.01）（表2）。

2.3两组不良反应和皮肤反应发生情况

两组的不良反应主要表现为胃肠道反应、骨髓抑制、皮肤反应以及肝功异常，均未发生严重不良反应，经对症治疗后症状均得到明显缓解，对后续治疗无影响。试验组皮肤反应的发生率明显高于对照组（P<0.01），而两组恶心呕吐、腹痛和腹泻、白细胞下降、肝功能异常发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）（表3）。

2.4 5年内生存率统计情况

试验组患者治疗后1、2、3、4、5年生存率均明显高于对照组（P<0.01）（表4）。

3讨论

TACE是将化疗药物和栓塞剂通过肝动脉注入后，利用区域化疗和动脉栓塞的双重作用，使肿瘤细胞出现缺血坏死，栓塞剂携带的化疗药物可以持续、缓慢地释放，达到长时间化疗的目的[7-8]。然而，多项研究证实[9-10]，TACE后可以导致栓塞组织周围的缺氧细胞分泌多种生长因子，从而促进肿瘤的生长和转移，导致病情加重和进展。因此，如果能在TACE术后给予一种抗血管生成药物，则有可能使得肝细胞癌复发、转移的机会明显减少，从而延长患者的生存期。

索拉菲尼可以抑制RAF-1激酶和B-RAF激酶，通过使细胞外信号调节激酶的磷酸化受到抑制，从而起到抑制肿瘤细胞增殖的作用；另外，该药物还可以抑制细胞表面的血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）、VEGFR-3以及PDGFR-B等受体的自身磷酸化，使下游酪氨酸激酶的活性受到影响，从而抑制肿瘤新生血管的生成[11-13]。国外较多的研究认为，该药物可以明显延长原发性肝癌患者的生存期[14-15]。本研究结果也显示，试验组总有效率显著优于对照组（P<0.01）。试验组患者甲胎蛋白和生活质量评分改善情况均优于对照组（P<0.01）。索拉菲尼引起的最常见的并发症是皮肤反应，患者主要表现为皮疹、皮肤瘙痒等，但多数患者可自愈[16]。本次结果也显示，试验组皮肤反应的发生率较高（P<0.01）。试验组5年内的生存率均高于对照组（P<0.01）。

综上所述，采用TACE联合索拉菲尼治疗原发性肝癌可以取得显著的近期疗效，患者的生活质量与甲胎蛋白指标均得到明显的改善，不良反应较轻，治疗后5年内的生存率明显提高，值得在临床上大力推广。

[参考文献]

[1]Jemal A，Siegel R，Xu J，et al.Cancer statistics，2010[J]. CA Cancer J Clin，2011，61（2）：133-134.

[2]周仁贵，周锡建，李相勇，等.索拉非尼联合化疗栓塞治疗晚期原发性肝癌的疗效分析[J].现代生物医学进展，2014， 14（13）：2494-2496.

[3]杨明，罗克品，谢岳云，等.肝动脉化疗栓塞联合索拉菲尼治疗中晚期肝细胞癌[J].肝胆胰外科杂志，2013，25（4）：265-268.

[4]Kudo M，Imanaka K，Chida N，et al.Phase Ⅲ study of sorafenib after transarterial chemoembolisation in Japanese and Korean patients with unresectable hepatocellular carcinoma[J].Eur J Cancer，2011，47（14）：2117-2127.

[5]马丽丽，韩忠诚，柳江.肝动脉化疗栓塞术联合索拉菲尼治疗肝细胞肝癌的临床疗效与安全性评价[J].中国临床药理学杂志，2015，31（15）：1497-1499.

[6]张玉山，高国生.经皮肝动脉化疗栓塞术联合索拉非尼治疗肝癌的疗效及不良反应研究[J].中国生化药物杂志，2014， 34（7）：99-101.

[7]Pinter M，Hucke F，Graziadei I，et al.Advanced-stage hepatocellular carcinoma：transarterial chemoembolization versus sorafenib[J].Radiology，2012，263（2）：590-599.

[8]陈路锋，苏洪英，徐克，等.索拉非尼联合经肝动脉化疗栓塞术治疗原发性肝细胞癌的疗效和安全性[J].中国医学科学院学报，2014，36（33）：33-36.

[9]谢佳杭，王久惠.索拉菲尼联合TACE治疗进展期原发性肝癌疗效及并发症分析[J].肿瘤预防与治疗，2015，28（3）：152-154.

[10]刘文博.索拉菲尼联合肝动脉化疗栓塞治疗原发性肝癌的研究进展[J].山东医药，2014，54（44）：101-102.

[11]徐艳霞，高炜，刘洁，等.索拉菲尼联合肝动脉栓塞化疗对晚期肝细胞癌患者的疗效[J].肿瘤药学，2015，5（5）：372-377.

[12]Dufour JF，Hoppe H，Heim MH，et al.Continuous administration of sorafenib in combination with transarterial chemoembolization in patients with hepatocellular carcinoma：results of a phase I study[J].Oncologist，2010，15（11）：1198-1204.

[13] 唐大平，林如景，王学健，等.索拉非尼治疗中晚期肝细胞癌疗效及血清甲胎蛋白水平变化意义分析[J].疑难病杂志，2014，13（5）：451-455.

[14]冯锐，刘芳，白义凤.索拉菲尼联合肝动脉栓塞化疗和氩氦刀消融治疗晚期肝癌的效果观察[J].中国综合临床，2014，30（7）：739-742.

[15]Kelley RK，Venook AP.Sorafenib in hepatocellular carcinoma：separating the hype from the hope[J].J Clin Oncol，2008，26（36）：5845-5848.

[16]吳金道，韩国勇，陆森，等.肝动脉栓塞化疗术联合索拉菲尼对比单纯介入术治疗原发性肝癌的临床观察[J].南京医科大学学报（自然科学版），2015，35（12）：1739-1742.

（收稿日期：2016-08-01 本文编辑：任 念）