直面结直肠癌治疗中的挑战和机遇

王霞

作为一名工作在抗击结直肠肿瘤一线的临床医生，山东省肿瘤医院结直肠外科主任郭洪亮教授每年接诊数千名结直肠癌患者，其中既有新发病人，也有术后复发再治疗甚至晚期的病人。郭洪亮主任表示，目前结直肠外科医师在临床诊断以及治疗的过程中，往往要面临患者多、病情复杂、治疗方法有局限性的挑战。与此同时，随着新的治疗技术、规范化治疗以及精准医学治疗概念的不断推广，也给结直肠外科医师们带来了前所未有的新機遇。

结直肠肿瘤发病率逐年增长

结直肠癌是我国最常见的恶性肿瘤之一。最新发布的《2015中国癌症统计数据》显示：结直肠癌患病率在男性中占第5位，女性中居第4位；死亡率在男性和女性均居第5位，且结直肠癌的发病率呈逐年上升趋势。与此同时，男性群体中结直肠癌的死亡率亦在逐年上升，女性群体中则保持相对稳定。在世界范围内，结直肠癌发病、死亡比例均随时间的增加而增加，且整体趋势为男性高于女性，发达地区高于欠发达地区，城市高于农村。

郭洪亮教授说：在这样的现状面前，我们不禁要问，为何随着医学的不断进步，结直肠癌的发病率以及死亡率却不降反增？他对此解释说，虽然结直肠癌真正的发病原因尚不明确，但这其中有着多方面的原因，首先是随着经济水平的增长，如物质生活得到了极大的提高，膳食结构随之发生了改变，高蛋白饮食含量不断提高；而多年的循证医学研究也表明，结直肠癌的发病率与死亡率与高脂肪、高蛋白、低纤维等饮食习惯存在明显相关性，这正与当今国人的膳食方式相契合。其次，在全社会各方面竞争日益激烈的当下，人们的生活习惯的改变、精神压力的增大等因素，也与结直肠癌的发病有着千丝万缕的联系。举一个简单的例子，很多人由于生活节奏的加快，导致其排便习惯的改变，排便不规律、次数减少等。这些生活习惯的改变看似影响不大，但无形中增加了排泄物在肠道中的停留时间，也就增加了肠道对其中毒素的吸收，经年累月，势必诱发结直肠相应的疾病；此外也有不少报道显示，肥胖、体力活动减少等，也是结直肠癌发病的重要因素。

郭洪亮教授继续说，当然除了以上的这些外界因素，结直肠癌发病诱因还有一个重要的因素——遗传。家族史是结直肠癌的重要危险因素。相关文献报道显示，近亲中1人患结直肠癌，其自身患此病的危险性就提高1倍。结直肠癌患病亲属出现的越多，本人患此癌的危险性也越大。这就提醒我们，如果家族中有结直肠癌患者，则应着重注意自己结直肠癌方面的查体意识。

由此可见，结直肠癌的发病过程贯穿于个人生活的方方面面，并不仅仅局限于发现疾病后的诊治过程；这也进一步减弱了我们对其发病率的有效控制，造成了如今发病率逐年攀升的现状。

现有诊断、治疗手段的局限性

相较于发病率的逐年攀升，死亡率的不断增高是我们不得不面对的更为残酷的现实。也许有人会质疑，发病率有许多因素是医生所不能掌控的，但死亡率却与发病后的治疗措施息息相关，那么，完善的治疗规范以及不断上市的新药，都不能遏制住死亡率不断增长的势头吗？

对此问题，郭洪亮主任认为，仅从表面上看，存在这种现象是难以理解的。但深入分析一下，这其中是存在多重原因的。首先，众所周知，癌症的治疗与其临床分期存在着重要联系，各大治疗指南都是根据病情的分期去制定不同的治疗方案的；而在各个分期中，其相应的治疗效果也不尽相同，其生存率也就有着极大的差异。在我们临床中所接诊的首诊病人中，有不少Ⅲ期病人，甚至有些病人为Ⅳ期，最常见的就是结直肠癌肝转移的病人。这其中，很多病人已经丧失了手术切除的机会，从而大大减少了病人的生存期，死亡率的升高也就不言而喻了。出现这种情况的原因是多方面的，诸如患者健康意识薄弱以及缺乏面对疾病的警惕性等。有些病人、尤其是年轻患者，往往将大便带血以及排便性状的改变归咎于痔疮等其他疾病而进行盲目治疗，从而延误了病期，错过了最佳的治疗时机。与此同时，由于结直肠癌患者早期症状比较隐匿，而现阶段全民查体还达不到肠镜普查。因此等到患者出现症状时，往往病期已相对较晚。在结直肠癌的治疗过程中，手术治疗是其首选的、也是最有效的治疗手段；而错过手术治疗的时机，势必导致其生存期大打折扣。其他的无创性检查，不能很好地达到早期诊断的效果。由于以上种种原因制约着结直肠癌的早期诊断率的提高，自然也就影响到最终的死亡率的变化。

其次，面对晚期的结直肠癌患者，我们现阶段所能采取的手段相对较少。虽然一些研究以及专家共识认为，部分结直肠癌肝转移的患者可以将原发灶以及转移灶一并切除，从而有效地减少肿瘤负荷，并且患者在最终的生存寿命上可以获益。但除此之外，最有效的即为靶向治疗，但靶向治疗又受Kras基因突变的限制。维持原有的化学治疗，一方面基于结直肠癌患者自身的体质，难以耐受原有有效剂量的治疗；另一方面，化疗药物的累积毒性致使其副作用越来越明显；而我们所能做的，更多的只是改善肿瘤的相关症状，缓解病人的不良反应，保证患者的生活质量。

再者，临床治疗过程中所面临的其他一些问题，也不同程度地制约着我们最终的治疗效果，如患者治疗过程中的依从性问题等因素。部分患者不能很好地按照医生的建议进行规范化的治疗，还有难以判断的耐药性问题的出现等。

“总而言之，上述这些问题是我们在临床治疗中面临的亟待解决的困局。这些问题不同程度地影响着我们最终的临床治疗效果。” 郭洪亮主任总结说。

腹腔温热灌注等新技术的应用

“虽然在结直肠癌治疗时我们面临种种挫折及挑战，但这并不意味着我们面对结直肠癌时就束手无策，更不代表我们在与结直肠癌的这场没有硝烟的战争中坐以待毙。”郭洪亮主任说，如今，医学新的治疗技术的层出不穷以及相关基础研究的日新月异，使得我们在治疗结直肠癌的过程中看到了新的曙光。

郭洪亮主任介绍说，常规的治疗结直肠的治疗手段为手术治疗、化疗治疗、放射治疗以及靶向治疗。其中，手术治疗已经完成了从有创治疗向微创治疗的过渡，腹腔镜辅助下的结直肠肿瘤的根治术已经得到了广泛的推广。仅就我科而言，对接近80%的结直肠癌病人实施了腹腔镜辅助下的结直肠肿瘤的根治术。这不仅在保证相同的远期生存率的前提下减轻了病人的手术痛苦，同时也极大地缩短了病人的术后恢复时间，使患者能够及时进入下一阶段的治疗。相较于腹腔镜治疗，部分早期病人也可采用内镜下黏膜切除术（endoscopic submucosal dissection，ESD）、经肛门内窥镜微手术（transanal endoscopic microsurgery，TEM）等，这些术式能更好地减少术后疼痛以及术后的恢复时间。具体说到结直肠癌的手术术式，保肛手术以及吻合技术的不断改进，使得肿瘤远端肠管切除距离需大于5cm的原则被打破，不断有报道显示：大于3cm亦可安全切除。这就使得许多患者避免接受Miles手术的治疗，保留了肛门，降低了对性功能以及排尿功能的影响，从而在保证肿瘤有效切除的前提下，极大地提高了患者的术后生活质量，同时也增加了其对后续治疗的信心。

郭洪亮主任还介绍说，在放射治疗方面，山东省肿瘤医院的放射治疗技术居于全国领先地位，除拥有三维适形放疗、束流调强放疗等新技术外，最近引进的螺旋断层放射治疗系统TOMO，集IMRT（调强适形放疗）、IGRT（影像引导调强适形放疗）、DGRT（剂量引导调强适形放疗）于一体，其独创性的设计使直线加速器与螺旋CT完美结合，突破了传统加速器的诸多限制，在CT引导下360度聚焦断层照射肿瘤，对恶性肿瘤患者进行高效、精确的治疗。TOMO实现了肿瘤的自适应放疗，可应用于全身各种肿瘤，特别是对多发病灶和紧邻重要脏器或组织肿瘤的治疗优势更为突出。TOMO在充分保护正常器官的前提下，提高靶区照射剂量，从而提高肿瘤病人的治愈率。“我们正在将其引入我们的结直肠癌治疗过程中，为我们的患者提供更大的帮助。”郭洪亮主任说。

与此同时，针对晚期结直肠癌，亦不断有新的有效的治疗技术出现。郭洪亮主任进一步介绍说，如温热治疗，我们科现已经在临床上投入使用的是腹腔热灌注技术。晚期结直肠癌、尤其是肿瘤侵出浆膜的患者，极易出现腹腔种植转移，并引起恶性腹水，这会大大加重病人的痛苦；而这类疾病在临床治疗中也十分棘手，需要采用全身性化疗。由于存在“腹膜-血浆屏障”，术后全身化疗时进入腹腔内的化疗药很少，对腹腔内游离癌细胞的作用很有限，也就难以组织其在腹腔内的广泛播散；而腹腔热灌注技术则是将大量灌注液与化疗药物混合后加热，持续循环恒温灌注入患者腹腔内，并维持一定的时间；通过热化疗的协同作用和大容量灌注冲刷作用，有效地杀灭和清除腹腔内残留的癌细胞和微小转移灶，从而有效地预防和治疗腹膜转移癌。这种疗法现已成为结直肠癌伴腹水治疗的有效治疗方法。腹腔温热灌注技术在我科已开展200余例，临床效果满意，也显示出较好的发展前景。

郭洪亮主任还介绍说，除上述各种治疗方式之外，其他的治疗手段也有着不同程度的改进以及发展，如基因治疗。基因治疗主要包括自杀基因治疗、基因修复以及置换治疗、反义基因治疗、免疫基因治疗及溶瘤病毒治疗等。最近一项研究显示：将全长西妥昔单抗基因克隆至非复制型黑猩猩腺病毒载体AdC68和人5型腺病毒载体Hu5的E1区域，得到了表达西妥昔单抗的AdC68-CTB和Hu5-CTB。研究发现，AdC68-CTB和Hu5-CTB表达的西妥昔单抗具有相似的生物学活性，同时在体外能够通过抑制EGFR信号通路的激活，有效抑制结直肠癌细胞系的增殖。肿瘤异种移植动物模型研究发现，AdC68-CTB和Hu5-CTB单次给药，能明显抑制肿瘤生长，并且重组腺病毒单次给药与商业化西妥昔单抗持续每周两次给药，具有相似的治疗效果。由于重组腺病毒载体具有表达效率高、制备简单、安全性好等优点，并且已有相关药物应用于临床肿瘤治疗，因此，重组腺病毒表达西妥昔单抗有可能发展成平价、便利、高效的临床相关肿瘤治疗新药。

郭洪亮主任感慨地说：“在我们看来，新的治疗技术以及原有治疗手段的不断改进，都不同程度地为我们在临床上的治疗提供了帮助，使我们的治疗方式有更多的选择性。多样化的治疗手段解决了原有难以解决、甚至不能解决的问题，而最终的受益者自然是患者。”

精准医疗正在得到不断推广

随着人类基因组测序技术的革新、生物医学分析技术的进步，以及大数据分析工具的出现，精准医疗的时代已经到来。郭洪亮主任认为，精准医疗是一种定制医疗模式。它以人体基因组信息为基础，结合蛋白质组、代谢组等相关内环境信息，为患者量身制定出最佳治疗方案，以期达到治疗效果最大化和副作用最小化。精准医疗作为下一代诊疗技术，较传统诊疗方法有很大的技术优势。相比传统诊疗手段，精准医疗具有精准性和便捷性，一方面可以通过基因测序找出癌症的突变基因，从而迅速确定对症药物，省去患者尝试各种治疗方法的时间，提升治疗效果；另一方面，基因测序只需要患者的血液甚至唾液，无需传统的病理切片，可以减少诊断过程中对患者身体的损伤。

郭洪亮主任表示，由此可以预见，精准医疗技术的出现，将显著改善癌症患者的诊疗体验和诊疗效果，发展潜力巨大。目前，随着“精准医疗”概念的兴起，结直肠癌的多学科综合治疗理念也被越来越多的人接受。同时，分子分型指导下的个体化治疗也日趋成熟。结直肠癌是高度异质性肿瘤，其发病由一系列遗传事件和表观遗传学事件所造成。随着大数据以及精准医疗时代的到来，结直肠癌分子分型，包括左、右半结肠以及分子生物标志物的分型越来越重要。如何识别结直肠癌的异质性和个体间的差异、如何更好地进行精准治疗，将成为未来结直肠癌治疗领域的焦点话题。目前关于结肠癌的辅助化疗，业内共识就是Ⅰ期无须化疗，Ⅲ期是化疗的绝对适应证，Ⅱ期仍然有争议；能用作辅助化疗的药物仅有氟尿嘧啶类和奥沙利铂，辅助化疗的标准疗程为6个月。

那么，就如同中山大学肿瘤防治中心的陈功教授在2015年CSCO大会上阐述的那样，如何来个体化地实施辅助化疗呢？这其实就是要解决合适群体给予合适治疗的个体化医疗问题，而这也是精准治疗所需要解决的问题。

另外，结直肠癌的治疗过程也不单单是由外科或者个别科室独立解决的，而是根据每个病人不同的疾病特性来进行的综合治疗。这是既包括病人的心理疏导、联合放化疗，也包括引入适合患者的新的治疗手段、结合基因检测等基础研究的多方面的综合性过程。

“在我们看来，面对结直肠癌的治疗，持续增长的发病率以及居高不下的死亡率是我们不得不面对的挑战，这也使我们的工作变得任重而道远。在这一过程中，面对挫折以及困局是在所难免的；而随着新的治疗手段、技术的不断应用，精准医学的不断推广，也使我们看到了结直腸癌治疗的曙光，从而坚定了我们的面对其治疗的信心。” 采访结束时，郭洪亮主任强调。

专家简介

郭洪亮，主任医师，山东省肿瘤医院结直肠外科主任，山东大学、济南大学研究生导师，美国匹兹堡大学癌症研究所胃肠肿瘤外科访问学者。系中国抗癌协会委员、中国抗癌协会大肠癌专业委员会委员、中国抗癌协会胃癌专业青年委员、中国抗癌协会肿瘤营养支持委员会委员、山东省抗癌协会委员、山东省抗癌协会胃肠外科委员会副主任委员、山东省医师协会大肠癌专业委员会副主任委员、山东省医学会胃肠专业组委员。