GnRH—a在妇科疾病治疗中的临床应用研究进展

杨艳丽　王辉　沈树娜　孙红梅

【摘要】 促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin-releasing hormone analog，GnRH-a）在婦科疾病治疗中应用广泛，国内外学者针对其作用进行了多方面的研究。本文将回顾总结GnRH-a在妇科常见疾病中的临床应用，并进行如下综述。

【关键词】 GnRH-a； 妇科疾病； 临床应用

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.2.085 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2017）02-0156-03

促性腺激素释放激素类似物（GnRH-a）是人工合成的促性腺激素释放激素（GnRH）的衍生物，在治疗子宫内膜异位症、子宫肌瘤、辅助生殖技术、功能失调性子宫出血、多囊卵巢综合征、妇科肿瘤及中枢性性早熟的治疗中应用广泛，本文对GnRH-a在妇科疾病治疗的现状进行阐述。

1 GnRH-a的作用原理及特点

人体下丘脑分泌GnRH刺激垂体产生FSH和LH，FSH和LH进一步作用于卵巢，刺激卵巢分泌性激素，这构成了人体的内分泌调节系统——下丘脑-垂体-卵巢轴，GnRH-a正是通过作用于这一系统调节体内的激素水平。GnRH-a可以竞争性占据垂体的GnRH受体，当外源性给予一定量的GnRH-a时，受体被全部抢占，垂体对GnRH的反应被阻断，卵巢的激素分泌也随之减少。在给药初期，FSH、LH水平和卵巢激素分泌会有短暂的升高，这是由于GnRH-a与GnRH受体结合早期刺激垂体释放FSH、LH，这种短暂的升高可持续7 d左右。随着受体被GnRH-a持续占据，GnRH无法与受体结合刺激垂体释放FSH、LH，因此FSH、LH又随之降低并达到绝经期水平。GnRH-a对卵巢的这种调节作用是可逆的，在停药后6周左右，多数患者的卵巢功能即恢复正常。

GnRH-a作用过程中会产生一系列副反应，较为明显的为低雌激素症状。GnRH-a抑制血清雌二醇浓度，并将其平均浓度控制在绝经期水平，因此产生了一系列围绝经期的不良反应，包括潮热、盗汗、烦躁、失眠、阴道干燥、性欲减退和行为改变等。多数患者在应用GnRH-a 4～8周时出现不同程度的低雌激素症状，大大影响了患者的生活质量，故GnRH-a治疗周期通常控制在6个月以内。也有研究表明，GnRH-a应用过程中低雌激素症状的产生与年龄、饮食、生活方式也有关系。目前临床常用的GnRH-a主要有：戈舍瑞林、曲谱瑞林和亮丙瑞林。

2 GnRH-a在妇产科的应用

2.1 子宫内膜异位症

子宫内膜异位症是一种雌激素依赖性妇科疾病，临床表现复杂，症状改善困难。其组织学虽为良性疾病，但临床上却呈侵袭性，它在细胞增殖、凋亡、血管形成、浸润、转移及复发等生物学行为与恶性肿瘤极其相似，因此称为“良性癌”。目前子宫内膜异位症仍无法根治，临床主要采用保守术后联合应用GnRH-a控制症状、减少复发。GnRH-a通过抑制卵巢功能，有效延缓病情发展，减少粘连形成，并降低临床复发，因此被称为现阶段治疗子宫内膜异位症最有效的药物。多数内异症患者表现为痛经、慢性盆腔痛、性交痛，对于有痛经表现，但不伴有盆腔结节或包块的内异症患者，临床首选GnRH-a药物治疗。GnRH-a可降低雌激素水平，从而抑制异位子宫内膜增殖，并防止微小病灶及手术残存病灶的生长，从而降低术后复发率。文献[1]的研究是通过将269例中-重度子宫内膜异位症患者分为术后应用GnRH-a组和术后安慰剂组，比较两组患者术后1年和2年的复发率，应用GnRH-a组明显低于对照组，且复发时间明显延迟。此外，Ⅲ～Ⅳ期内异症患者常存在卵巢子宫内膜样囊肿、输卵管扭曲、盆腔粘连严重等，腹腔镜手术在剔除盆腔异位病灶和恢复原盆腔解剖结构时往往不彻底，腹腔微环境状态改善有限，术后加用GnRH-a可弥补单纯腹腔镜手术的不足，疗效显著[2]。

由于GnRH-a将卵巢激素水平控制在绝经期范围，因此临床在应用过程中产生了一系列的不良反应。目前对于低雌激素副反应多通过反向添加予以纠正，因子宫内膜异位症使用GnRH-a的患者已受损的生活质量，反添加小剂量雌激素可改善，同时没有恶化的情绪或更年期的副作用[3-5]。有研究表明，反添加雌二醇和醋酸炔诺酮组与不添加组比较，其骨丢失、绝经量、潮热的发生率均显著降低[6]。对于不孕患者术后应用GnRH-a不但防止或延缓内异症复发，还有利于停药后的妊娠[7]。

但目前临床对于反向添加的时机及添加的药物尚存在一定争议。因此，迫切需要寻找更加安全有效的方法，为子宫内膜异位症的治疗开创新的进展。

2.2 子宫腺肌病

GnRH-a对于子宫腺肌病的治疗也具有显著的疗效，既可以预防子宫腺肌病术后复发，另一方面又可以通过缩小腺肌瘤体积，放置曼月乐（LNG-IUS）创造条件。GnRH-a与曼月乐联合应用可有效用于疼痛明显并伴有经量过多的大子宫腺肌病患者，在提高患者生活质量方面，有较高的临床应用价值[8]。国内外其他研究也证实了GnRH-a对于因子宫腺肌病引起的慢性疼痛疗效显著。

2.3 子宫肌瘤

子宫肌瘤是一种常见的良性妇科肿瘤，手术前应用GnRH-a可通过减少子宫血运，缩小瘤体，其原理是低雌激素状态致肌瘤缺血坏死，同时增加细胞密度[9]。肌瘤体积越大对GnRH-a越敏感，用药后缺血表现越明显，体积缩小也更加显著，利于手术的实施。研究发现，应用GnRH-a 3个月，87%的子宫肌瘤患者出现不同程度的瘤体缩小，最多可减小77%，用药3～6个月肌瘤体积最多可缩小50%[10]。此外，GnRH-a还能改善患者的贫血情况，术前应用2个疗程GnRH-a，缩小肌瘤体积同时还可以显著提高患者血红蛋白水平，从而为手术治疗创造条件[11-12]。子宫肌瘤腹腔镜术后辅助GnRH-a治疗能降低术后复发率，同时可以起到改善月经的作用。GnRH-a还可以有效缓解痛经、非经期下腹痛和压迫症状[13]。但GnRH-a只能暂时性使肌瘤体积缩小，停药后肌瘤会有再次增大的可能，对于接近绝经的子宫肌瘤患者，GnRH-a有一定的使用价值。

2.4 性早熟

随着环境和饮食习惯的改变，性早熟的发病率日趋升高。中枢性性早熟是由于儿童下丘脑-垂体-性腺功能提前启动，垂体分泌的促性腺激素使性腺发育并分泌性激素，性激素作用于生殖器官并促进其发育，出现第二性征。GnRH-a可抑制垂体促性腺激素的分泌，是治疗中枢性性早熟的首选药物。GnRH-a在女性中枢性性早熟的治疗中，能够有效降低患儿的性激素水平，增加预测成年终身高，无不良反应[14]。对于就诊时已经存在生长潜能受损，并且预测成年身高不理想的患儿，GnRH-a联用rhGH（重组人生长激素）治疗对患儿的预测成年身高改善比单用GnRHa更明显[15]。进展型性早熟多选用缓释性GnRH-a治疗，长缓释型（3个月、12个月）GnRH-a由于注射次数少，依从性好，且疗效与短缓释型（1个月）相近，因而有较好的发展前景[16]。现最常用的是曲普瑞林和亮丙瑞林的缓释剂，60～100 μg/kg，每4周注射一次[17]。治疗周期根据患儿具体病情及治疗开始时间而定，一般数月至数年不等。如治疗过程中临床医生重视患儿心理反应，及时给予个性化心理指导，可以提高治疗效果[18]，此外，正规GnRH-a治疗与延续护理干预相结合，能更好地帮助患儿，提高治疗的依从性和有效性[19]。

2.5 卵巢癌

卵巢癌化疗使患者的卵巢功能受到极大的损害，如生殖能力的丧失、内分泌功能紊乱，甚至卵巢早衰等。因此化疗的同时保护女性的卵巢功能至关重要。大量临床研究证实GnRH-a可不同程度的降低化疗对卵巢功能的损害，保护性腺及生育功能[20]。研究显示：约80%的上皮性卵巢癌能够表达GnRH受体，GnRH-a通过抑制内分泌调节系统及癌细胞上GnRH受体介导，抑制癌细胞的增殖、诱导凋亡等，提高细胞毒性药物的功效，从而降低化疗药物的毒副作用。GnRH-a用于保留生育功能的卵巢恶性肿瘤患者化疗，有效地防止化疗引起的卵巢功能损伤的同时，大多数中青年患者可以继续维持正常月经及生育的能力[21]。因此，对于有生育要求的恶性肿瘤患者的临床治疗，GnRH-a提供了一种新的选择及研究方向[22]。GnRH-a辅助化疗可作为化疗过程中保护卵巢功能的首选方法[23]。国外学者先后报道了大样本、年轻女性患者GnRH-a辅助化疗的相关研究，发现GnRH-a辅助化疗组仅有不到7%的患者出现卵巢早衰，而单纯化疗组卵巢早衰的发生率超过了50%[24-26]。

2.6 辅助生殖

对于辅助生殖技术助孕的内异症患者，联用GnRH-a预处理，可抑制内源性LH峰提前出现，使卵泡的发育同步化，提高卵子的质量，显著增加患者的受孕率[27]。有生育要求的重度内异症患者，在保守性手术治疗后，体外受精术前2～3个月使用GnRH-a预处理，可有效提高妊娠率和活产率[28]。此外，内异症合并不孕的患者在接受试管婴儿及超长方案促排卵过程中，使用GnRH-a可以改善子宫内膜整合素的表达，从而改善子宫腔微环境，提高子宫内膜容受性，大大提高妊娠率[29]。目前在控制性超排卵长方案中，国内外缺乏统一标准。长效GnRH-a单剂量0.75 mg皮下注射可达到一定程度的垂体降调节状态，但此剂量亦可能导致垂体抑制过度，因此长效GnRH-a的最佳使用剂量尚需进一步探讨[30]。

2.7 功能失调性子宫出血

GnRH-a可对垂体产生降调作用，从而降低内源性雌激素水平，达到止血效果，常用于绝经过渡期出血量大且合并内科疾病患者的治疗[31]。GnRH-a在功能失调性子宫出血中的应用较少，多作为子宫内膜去除术的辅助治疗。子宫内膜切除术主要适用于药物治疗无效又要求保留子宫的供血患者。术前使用GnRH-a可使子宫体积缩小、减少血管再生，缩短手术时间，减少出血，降低手术难度。可在月经周期任何时期使用均有效。

2.8 多囊卵巢綜合征

多囊卵巢综合征是青春期和育龄期妇女中常见的妇科内分泌疾病，临床表现多样、病因复杂，发病率占女性的5%～10%。达因35是目前避孕药中治疗多囊卵巢综合征的首选药物，但应用过程中可产生一系列不良反应，如体重增加、身体质量指数上升、用药间歇的反跳现象等。体重增加患者可加用安体舒通改善。对于用药间歇反跳者，加用GnRH-a有利于恢复排卵，预防卵泡未破裂黄素化，同时对卵泡成熟前基础体温较高者，可抑制多个卵泡的同时发育[32]。因此，在促排卵治疗前应用GnRH-a做预处理会增加发生卵巢过度刺激和多胎妊娠的风险。GnRH-a抑制垂体性腺轴，降低雄激素水平，改善多囊卵巢综合征的临床症状，如高雄激素血症、不排卵、多毛等。但是脉冲式GnRH-a治疗多囊卵巢综合征的有效性及安全性尚不能确定[33]。目前多囊卵巢综合征的中西医结合治疗得到了多数人的认可，中西医结合治疗能有效改善患者的内分泌情况，获得了较好的临床疗效，值得临床应用推广[34]。

3 发展前景

GnRH-a在多种妇科疾病治疗中都有良好的效果。但长期应用容易出现低雌激素综合征等一系列副反应，针对不同程度的副反应发生情况，GnRH-a的使用应遵循个体化的治疗原则，并对其副作用进行有效的预防。随着对GnRH-a研究的深入，其在妇科疾病治疗中的作用越来越显著，尤其在子宫内膜异位症方面，相信在不久的将来会取得更新的进展。

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（收稿日期：2016-09-15）