类风湿关节炎贫血的中西医研究进展

郑凤伟+邱明山+陈进春

【摘 要】 贫血是类风湿关节炎最常见的关节外表现之一。目前认为，在病情活动期，T细胞、巨噬细胞产生的肿瘤坏死因子、干扰素、白细胞介素等细胞因子参与关节破坏时，干扰了造血过程，包括直接抑制骨髓对贫血的代偿，抑制促红细胞生成素的生成，干扰铁代谢，缩短红细胞寿命。中医学认为，痹证迁延不愈，正气渐虚，风寒湿热痰瘀痹阻于筋脉，亦影响气血运行，加之久服药物，耗伤精气，更加重气血亏虚。本病以正虚邪实，虚实夹杂为病机特点，治宜补中兼散，寓散于补。随着研究的进展，中西医结合将成为主要的治疗方法。

【关键词】 关节炎，类风湿；贫血；痹证；中西医；综述

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种累及全身多系统的自身免疫性疾病，以对称性多关节炎为主要临床表现，是造成人类丧失劳动力和致残的主要原因之一，我国RA的患病率为0.32%～0.36%，目前至少有400万患者。贫血是最常见的关节外表现之一，其发病率约30%～70%[1]。

RA确诊后1年内合并贫血的概率高达5%[2]。贫血不仅会加重患者的关节破坏及全身症状，还是判断病情预后的独立参考因素[3]。及时纠正贫血，不仅可提高抗风湿药物的效果，缩短住院患者的治疗天数，还能增加患者的肌肉力量，改善患者的生活质量及预后[4]。因此，深入了解RA贫血的发病机制及寻找有效的治疗方案具有重要意义。

1 RA贫血的常见类型

1.1 慢性病贫血（ACD） RA贫血最常见的类型为ACD，占60%～80%[5]，常为正细胞正色素性贫血，贫血程度与病情活动相关，其特点为血清铁（SI）及总铁结合力（TIBC）低于正常，转铁蛋白饱和度（TS）正常或稍低，血清铁蛋白（SF）增高；骨髓铁染色显示铁粒幼细胞减少，幼红细胞内铁颗粒减少，巨噬细胞内铁颗粒增多。

1.2 缺铁性贫血（IDA） 发生率仅次于ACD，为小细胞低色素贫血。其临床特点为SI、SF及TS均降低，TIBC升高，骨髓内铁减少。实验室指标中SF < 12～20 μg·L-1可诊断贮铁缺乏，若同时存在全血红细胞游离原卟啉（FEP） > 1.78 μmol·L-1，FEP/Hb > 4.5 μg·g-1，TS < 0.15中的2项，即可诊断为IDA。其发病机制常与铁的摄入不足、吸收障碍及慢性失血相关。

1.3 治疗相关性贫血 长期应用药物会引发不同类型的贫血。①非甾体抗炎药可导致胃肠粘膜溃疡出血，长期慢性失血会引发贫血。②糖皮质激素不合理使用引起的肾上腺皮质功能减退症，几乎均有贫血，常因脱水而被掩盖，激素替代治疗后，血红蛋白先因血浆容量扩充下降，后逐步上升。③改善病情抗风湿药及生物制剂可引起患者的骨髓造血功能抑制或肾功能下降而引起贫血[6]。王银山等[7]发现，老年女性在服用甲氨蝶呤时发生巨幼细胞贫血的概率较高。Toyokaw等[8]报道1例RA患者在服用来氟米特后出现巨幼细胞贫血的案例。

1.4 合并血液系统疾病 RA合并血液疾病的几率高于正常人，如自身免疫性溶血性贫血[9]、镰状细胞性贫血[10]、再生障碍性贫血、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、淋巴瘤等。可能的解释是：RA由细胞免疫紊乱所致，免疫细胞与血液细胞由同一单能干细胞分化而来，两者间存在复杂的联系。

目前研究集中于如何判断ACD是否合并缺铁性贫血，这将影响治疗方案及治疗效果，其关键在于如何准确评估贮存铁水平。

SF虽能较好反映铁水平，但同是急性时相反应物，在炎症刺激下会增高，部分学者将RA患者的SF正常下线定位60 μg·L-1，以矫正慢性炎症的影响[11]。

血清可溶性转铁蛋白受体（sTfR）含量不随炎症波动，是反映缺铁时红细胞生成的指标，以sTfR > 26.5 nmo1·L-1（2.25 μg·L-1）作为缺铁诊断的临界值，其敏感度及特异度均为80%[12-13]。Fitzsimons等[14]发现，ACD时sTfR在正常范围内轻度升高，机体通过加强对铁蛋白-铁的结合吸收以代偿在低铁血症时对铁的摄取。有学者研究复合参数如sTfR/SF和sTfR/logSF，尤其是后者更有助于RA ACD伴缺铁的诊断。Bultink等[15-16]联合sTfR > 2.5 mg·L-1，SF < 50 μg·L-1，诊断RA-IDA的敏感性为100%，特异性为97%。

网织红细胞Hb水平体现铁缺乏更敏感，因为sTfR/logSF是反映对红系造血铁供应的指标，而网织红细胞Hb含量反映红系造血对铁的需求。ACD患者单纯使用促红细胞生成素（EPO）治疗，若网织红细胞Hb水平不增加，说明可能存在铁缺乏[17]。

骨髓可染色铁亦不受炎症影响，无论是风湿活动期或缓解期，骨髓可染色铁均可稳定显示铁储存情况[18]。骨髓可染铁消失，铁粒幼红细胞低于15%，即可诊断缺铁。

2 RA贫血西医发病机制

贫血的发病机制除营养缺乏性贫血、治疗相关性贫血相对明晰外，ACD的发病机制尚未明确。目前认为，RA患者的造血功能大部分正常，是由于RA活动时T细胞、巨噬细胞产生的肿瘤坏死因子（TNF-α）、干扰素（IFN-γ）、白细胞介素（IL-1、IL-6）等在損伤关节时，干扰了造血过程[19]，

包括直接抑制骨髓红系对贫血的代偿，抑制肾脏EPO的产生，干扰铁代谢，缩短红细胞寿命。

2.1 骨髓红系对贫血的代偿不足 骨髓造血干细胞在贫血时有强大的代偿能力，但炎症因子会抑制代偿程度，主要表现：抑制骨髓中BFU-E和CFU-E的生成；促进红系祖细胞过早凋亡；减少红系祖细胞表面的EPO受体表达，钝化对EPO的反应。

TNF-α选择性地抑制BFU-E的生长，并呈浓度依赖，对较成熟的CFU-E无抑制作用。TNF-α在抑制CD34+细胞向GpA细胞分化和增殖时，伴有DC细胞的增加，而是否存在TNF-α诱导改变了红系祖细胞的分化方向，有待进一步研究[20]。Kheansaard等[21]发现，IFN-γ降低红系祖细胞活力及诱导细胞凋亡的作用最强。IFN-γ能够下调造血干细胞因子受体和Epo受体的表达，并通过Fas及其配体导致红系祖细胞凋亡[22]。IL-1β能抑制3H胸腺嘧啶核苷酸掺入到红白血病（HEL）细胞的DNA中，提示能直接抑制红系祖细胞DNA合成。IL-6在体外可直接抑制EPO、kit、IL-3对早期BFU-E的刺激作用，对晚期BFU-E和GFU-E生长无抑制作用[23]。

2.2 EPO生成相对不足，生物活性降低 EPO是目前调节红细胞生成的主要因子，其血浆水平与血液血红蛋白的浓度呈负相关。贫血、组织缺氧是促进EPO分泌的有效因素。

临床研究证实，RA伴ACD患者体内EPO产量相对不足，未能与贫血同程度增加[24]。体外实验提示，IL-1和TNF-α能抑制低氧诱导的EPO mRNA表达，使生成减少，并且IL-1、IFN-γ还与EPO受体竞争性结合，拮抗EPO的生物活性[25]。

2.3 铁代谢紊乱 RA-ACD患者主要表现为低铁血症和铁利用障碍，其原因是：巨噬细胞摄取增加，释放减少；肠粘膜吸收减少；铁在肝、脾等脏器积聚。炎性因子诱导巨噬细胞及肝细胞合成二价金属转运蛋白1增多，促进铁向胞内转移。IL-1、TNF-α等可提高细胞表面TfR的转换率，加强对铁的吸收。TNF-α能将铁隔离在脾脏并减少肠道铁转移[26]。IL-1增加中性粒细胞释放乳铁蛋白，乳铁蛋白较转铁蛋白更容易与铁结合，但结合后的铁不能被细胞利用，只能被巨噬细胞吞噬后贮存于胞内[27]。

IL-6通过铁调素（hepcidin）抑制铁从巨噬细胞内释放[28]。hepcidin能与细胞表面的膜铁转运蛋白（FP1）结合，结合后内化在胞内降解。FP1是迄今发现的唯一的细胞铁输出蛋白，其表达量的降低将铁锁在胞内，这不仅阻止巨噬细胞释放铁参与铁的再循环，还抑制上皮细胞将吸收的铁向血浆转运，产生低铁血症[29]。临床发现，RA-ACD患者血清中的hepcidin明显升高，与Hb水平线性相关，并与RA的活动度相关，有学者提示hepcidin不仅参与贫血的发生，可能还参与了RA的风湿活动或关节破坏。那么hepcidin能否作为反映RA病情活动度的指标，有待进一步研究。因为hepcidin还受缺氧、缺铁等因素的调节，低水平的血清铁会负反馈性引起hepcidin降低[30-31]。

NO通过活化铁调节蛋白影响细胞铁蛋白和转铁蛋白受体转录后的调节，使转铁蛋白受体合成降低及铁蛋白合成增加，加剧铁的储存。有学者研究RA大鼠模型，ACD组血清NO浓度和一氧化氮合酶（NOS）活性显著增高，用NOS抑制剂后，NO、NOS水平降低，不仅贫血得到改善，而且小鼠的关节炎症也得到改善。提示开发特异性阻断病理性NOS或NO的药物可能是临床治疗ACD的新途径[32]。

2.4 红细胞寿命缩短 正常人红细胞的平均寿命为120 d，而RA患者约80～90 d，实验证实是细胞外原因所致。其原因可能是：细胞因子损伤了红细胞膜，使易于被吞噬；慢性炎症使单核-巨噬细胞活化，吞噬能力亢进；免疫机制产生的抗原抗体复合物直接损伤血管的内皮细胞，引发血管内溶血。

3 RA贫血中医病因病机

RA属中医学“痹病”“历节病”“痹证”等范畴。《素问·痹论》曰：“风寒湿三气杂至，合而为痹也。”痹证由于邪气痹阻经络，影响气血运行，轻者病在四肢关节肌肉，重者内舍于脏。《素问·痹论》曰：“五脏皆有合，病久而不去者，内舍于其合也。合，外内相合也，肾合骨，肝合筋，心合脉，脾合肌，肺合皮，五脏皆有合也。”痹病日久不愈，正气渐虚，脏腑受损，除表现邪气痹阻诸证外，还表现气血亏虚之象，如倦怠乏力、心悸眩晕、面色无华、唇甲色淡等证候，中医将其归属于“血虚”“虚损”范畴，指血液亏虚，不能濡养脏腑经络，以面、睑、唇、舌色白，脉细为主要表现的虚弱证候。《素问·五脏生成》指出：“足受血而能步，掌受血而能握，指受血而能摄。”血量亏少，濡养功能减弱，进一步加剧痹证的关节不利，肢体麻木，使病情缠绵，迁延难愈。

《诸病源候论·虚劳精血出候》曰：“肾藏精，精者，血之所成也。”《素问·六节脏象论》：“肝者……其充在筋，以生气血。”肝肾同源，精血互生互化。素体禀赋薄弱或病久耗伤，致肝肾不足，精血化生无力，则气血亏虚。《灵枢·决气》曰：“中焦受气取汁，变化而赤，是谓血。”《景岳全书》云：“血者，水谷之精气也，源源而来，而实生化于脾。”脾失健运，水谷精微输散无力，则气血化源不足。水湿不运，痰浊内盛，流注经脉，阻碍气血。《血证论·阴阳水火气血论》曰：“食气入胃，脾经化汁，上奉心火。火得之，变化而赤，是之为血。”病久不愈，劳神太过，心血暗耗而不足。总之，血生于脾，归于心，藏于肝，化于肾，故血虚多与心、肝、脾、肾密切相关。

4 西医治疗

4.1 控制风湿活动 抗风湿治疗是首要原则，Hb水平会随着风湿活动度的好转而上升。生物制剂相对慢作用抗风湿药起效更迅速，疗效更显著，有学者提出，贫血的改善可作为评价英夫利西单抗有效性的一个敏感预测指标[33]。托珠单抗能有效地抑制IL-6引起的一系列反应，其改善贫血和抑制hepcidin产生比TNF-α抑制剂更有效[34]。

4.2 輸血治疗 输血可快速有效纠正贫血，但仅应用于中重度贫血或合并急性失血患者。

4.3 EPO治疗 EPO是治疗ACD的常用手段，当EPO水平< 500 IU·mL-1，可考虑予补充rh-EPO，常用方法：100 IU·kg-1，每周3次，或10 000 IU，每周1次，连用4周，根据Hb上升情况，调整用药剂量。在用药2～3周后检测TfR上升情况，预测疗效。李华等[35]以rh-EPO 2000 IU，隔日1次，疗程4周，适当补铁，能明显提升Hb水平，未发现不良反应。

4.4 补充铁剂及叶酸 ACD患者是否补充铁剂仍存在分歧，主张缺铁才补铁，特别是在联合EPO治疗时或使用EPO效果不明显时，予静脉补铁[36]。短期静脉注射低剂量抗坏血酸能促进单核巨噬细胞系统铁的释放，增加铁的利用。

4.5 hepcidin拮抗剂或抑制剂 hepcidin拮抗剂可直接抑制hepcidin活性，或重组人可溶性血幼素可通过抑制BMP信号途径，抑制hepcidin表达，两者均可增加肠道铁的吸收，促进巨噬系统对铁的释放，对功能铁缺乏症和ACD防治具有重要的临床应用前景。

4.6 造血干细胞移植 造血干细胞移植一直在RA等自身免疫性疾病中进行着研究尝试。冯艳广等[37]用脐带间充质干细胞联合甲氨蝶呤治疗RA中度贫血患者，疾病活动度DAS28评分明显下降，Hb明显升高。脐带间充质干细胞治疗的效果与安全有待进一步观察，可能会成为临床治疗RA贫血新的方法。

5 中医治疗

5.1 内治法 中医内治法以辨证论治为主导思路，病证结合。根据中医脏腑辨证理论，可将RA贫血归纳为3个证型。①肝血亏虚证：肝在体合筋，爪甲为筋之余，筋失所养，则肢体麻木，关节拘急，手足震颤，肌肉膶动，爪甲不荣；女子以肝为先，肝血不足，冲任失养，血海空虚，故月经量少、色淡，甚至闭经。②肾精不足证：肾主骨，精亏骨失充养，则骨质脆弱，关节酸痛，屈伸不利，僵硬变形。腰为肾之府，肾精亏虚，不足以养腰府，则腰膝酸软。肾藏精，精血同源，精亏不充，则化气生血不足。③脾弱湿阻证：脾在体合肌，主四肢，脾虚化源不足，不能充达肢体肌肉，则肢体失于濡养，瘦削无力。脾气虚弱，水湿不运，湿邪内盛，日久不化，凝聚为痰，停于局部或流窜全身，则骨节重着肿胀，屈伸受限，肌肤麻木不仁。脾其华在唇，脾虚气血衰少，口唇淡白不泽。

临床中，RA贫血并无单纯实证或虚证，以虚实夹杂证为主。《黄帝内经》指出：“虚则补之。”“损者益之。”补益气血与祛风除湿散寒并用为论治方法。温伟强等[38]以补气血、益肝肾、祛风湿为法，标本同治，证明独活寄生汤较归脾汤疗效更优，提出补血时需配合祛风湿、通痹痛。宋科[39]从脾论治用加味薏苡仁汤健脾化湿通络，较雷公藤对照组效果更好，脾强则湿化，脾旺则气血生化。李燕等[40]从肝脾肾论治，提出“肝脾湿热证”和“脾肾阳虚证”，前者用四妙汤加减，清热利湿，调和肝脾，益气养血，后者用补肾健固汤加减，健脾补肾，调补气血。邱明山等[41]提出脾虚则痰浊内生，血虚则脉道失盈，气血运行不畅，则痰瘀互结，自拟化痰通络方（药物组成：半夏、陈皮、茯苓、苍术、白芥子、丝瓜络、僵蚕、桂枝、穿山龙、徐长卿、地龙、桃仁、红花、当归、川芍、白芍、甘草），治宜化痰活血通络，健脾理气以化痰，养血活血以化瘀，和药缓攻，终致痰瘀得化，新血得生。余学芳等[42]遵循“治风以活血，血行风自灭”理论，以益气养血口服液改善老年RA患者的贫血疗效明显。沈玉杰等[43]以调养正气，活血化瘀，清热解毒的思想，应用风湿仙丹取得明显的临床效果。

5.2 外治法 中医外治法有针灸、熏蒸、离子导入、外敷等多种治疗手段，以达到通经活络、补气生血的作用。阮崇洁等[44]研究隔物温和灸联合甲氨蝶呤治疗RA，采用隔附子饼灸足三里、关元，前者为补虚要穴，后者为元气之根，为“男子藏精，女子蓄血”之穴，重在健脾和胃，益气养血，温固下元，培肾固本，能明显改善患者的红细胞计数及Hb数量。

5.3 现代研究 刘健等[45]研制的健脾化湿通络中药新风胶囊（由黄芪、薏苡仁、雷公藤、蜈蚣等组成）具有缓解患者关节症状，改善病情及贫血的功效。其机制与升高血清EPO的水平，改善铁代谢、调整细胞因子的平衡、改善患者免疫功能，上调CD4+、CD25+、CD127+、Treg表达等因素有关。唐志宇等[46]研究发现，昆山合剂（昆明山海棠、山血丹组成）含药血清能显著抑制RA-ACD患者的滑膜成纤维细胞增殖，并可下调脂多糖诱导的人类髓样分化蛋白88 mRNA及其下游炎症因子IL-6的表达。为今后开发RA治疗新药提供理论和实验依据。

6 结 论

综上所述，现代医学在发病机制研究及快速缓解症状方面优势明确，但方法单一，远期疗效难以保持。对部分明确的病理机制仍未找到解决的办法。如患者体内的铁代谢紊乱，通过补给的铁，大部分又随肠黏膜脱落而排出体外。EPO虽然一定程度上刺激内部铁的再循环，但仍不能恢复机体的铁稳态。中医药本着“整体观念”“标本兼治”的思想，以辨证论治在臨床实践中疗效明显，可长期应用。但也存在着可重复性差，疗效评价标准不统一，缺乏中远期疗效观察及作用机制研究等问题。随着二者的共同发展，取长补短，优势互补，中西医结合将成为临床主要的治疗方法。

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收稿日期：2016-07-16；修回日期：2016-09-26