结直肠癌患者术前血清癌胚抗原及糖类抗原19-9阳性与临床病理学特征的关系

张 忠,金伟森

结直肠癌患者术前血清癌胚抗原及糖类抗原19-9阳性与临床病理学特征的关系

张 忠,金伟森

目的 探究结直肠癌(coloretal cancer，CRC)患者术前血清肿瘤标志物癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)及糖类抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9，CA19-9)检测结果与CRC临床病理学特征的关系。方法 收集武警总医院肛肠病研究所2010-01至2016-04行CRC根治性手术治疗的475例的病历资料，将术前CEA及CA19-9检测结果与术后临床病理分期结果及临床资料进行统计分析，并研究其相关性。结果 475例中，术前血清CEA阳性198例(41.68%)，CA19-9阳性109例(22.95%)。CEA和CA19-9阳性率与CRC患者性别、年龄、吸烟史、梗阻、肿瘤位置、肿瘤大小、肿瘤类型均无相关性。CEA和CA19-9阳性率与CRC TNM分期、临床分期、肿瘤分化程度、癌结节、脉管浸润有相关性(P<0.05)，且CRC患者中CEA 和CA19-9阳性率均与肿瘤TNM 分期和肿瘤临床分期呈正相关(P<0.05)。结论 术前CEA和CA19-9的血清学检测在一定程度上具有预判CRC临床及病理分期的作用，从而为临床上CRC患者后续治疗和预后判断提供一定帮助。

结直肠癌；肿瘤标志物；癌胚抗原；糖类抗原19-9

癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)和糖类抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9，CA19-9)被认为是结直肠癌(coloretal cancer，CRC)诊治中至关重要的肿瘤标志物[1,2]。这些肿瘤标记物被广泛运用于临床诊疗过程中，包括对CRC疾病的筛查、诊断、预测预后和监测治疗效果[3]。尽管它们已经被使用超过40年，但CEA和CA19-9的临床价值并不十分清楚。本研究旨在对比分析首次确诊为CRC患者术前血清中CEA和CA19-9检测结果与根治性手术后大病理分期结果及部分临床特征的相关性。

1 对象与方法

1.1 对象 回顾武警总医院肛肠病研究所2010-01至2016-04首次确诊并经根治性手术治疗的CRC患者475例，术后均行病理检测且证实为单原发性腺癌，所有患者都未曾行新辅助放化疗或生物免疫治疗，既往均无其他肿瘤病史。其中男280例(58.95%)，女195例(41.05%)，年龄23～87岁，平均(60.4±12.0)岁。

1.2 方法 所有CRC患者均于术前空腹采集外周静脉血送我院检验中心，采用罗氏Cobas e601型全自动电化学发光免疫分析系统测定CEA及CA19-9血清浓度。根治性术后完整肿瘤标本送检病理科。收集CRC患者的完整临床病史资料、术前血清检测CEA和CA19-9值、术后病理检测报告。依据我院检验中心正常参考标准(CEA<5.0 ng/ml，CA19-9<27.0 U/ml)判定肿瘤标志物是否呈阳性。根据术前螺旋CT、MRI或PET/CT等影像学检查综合判断有无远处器官转移，根据手术切除标本病理检测结果中肿瘤组织浸润深度和阳性淋巴结的数量，按照美国癌症联合会(American joint committee on cancer, AJCC)标准CRC TNM分期系统(7版)等对其进行TNM分期，并进一步进行临床分期。

1.3 统计学处理 应用SPSS 22.0统计学软件对数据资料进行处理，组间比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 相关性分析对比 按患者性别、年龄 、吸烟史、梗阻、肿瘤位置、肿瘤大小、肿瘤类型分组中CEA和CA19-9的阳性率的情况，将各组间相互比较，差异无统计学意义,证实 CEA和CA9-9阳性率与CRC患者性别、年龄、吸烟史、梗阻、肿瘤位置、肿瘤大小、肿瘤类型均无相关性(表1)。

2.2 CEA和CA19-9阳性率与CRC TNM分期、临床分期、肿瘤分化程度、癌结节、脉管浸润的相关性 CEA在CRC患者中的总阳性率为41.68%(198/475)。CA19-9在CRC患者中的总阳性率为22.95%(109/475)。CEA与CA19-9随着T分期的升高而其阳性率亦逐级升高(图1)。CEA阳性率从T1期的6.25%升高到T4期58.33%。CA19-9从T1期的0.00%升高到T4期37.50%。CEA阳性率各分组中除T3与T4之间差异无统计学意义外，其余各组间差异均有统计学意义(P<0.05)； CA19-9阳性率在各分组中除T1与T2、T3与T4之间无统计学意义外，其余各组间差异均有统计学意义(P<0.05),表明CEA和CA19-9阳性率与CRC肿瘤的浸润深度有关，且存在正相关关系。N分期和M分期在各组的CEA与CA19-9的阳性率比较中有统计学意义，表明其与CRC肿瘤淋巴结转移、远处转移有正相关性。临床分期中，CEA与CA19-9阳性率均随着分期的逐级升高而升高(图2)， 且差异有统计学意义(P<0.05),表明其与CRC肿瘤临床分期呈正相关性。将CRC肿瘤的各分化程度中CEA和CA19-9阳性率进行比较，CEA阳性率在高分化与低、中分化比较中均有统计学意义，中分化与低分化比较无统计学意义；CA19-9阳性率在高分化与中分化比较中无统计学意义，高分化与低分化、中分化与低分化比较均有统计学意义，表明CEA和CA19-9阳性率与CRC肿瘤的分化程度有相关性。CRC肿瘤的癌结节、脉管浸润分组中CEA与CA19-9阳性率比较差异有统计学意义(P<0.05)，表明CEA与CA19-9阳性率与CRC肿瘤癌结节、脉管浸润有正相关性。

表1 直肠癌患者术前血清CEA及CA19-9阳性率与临床病理学特征的相关性

图1 CEA和CA19-9阳性率与肿瘤T分期关系

图2 CEA和CA19-9阳性率与临床分期关系

3 讨 论

肿瘤标志物是特指由恶性肿瘤细胞产生的某种特定物质，在肿瘤患者体液或者瘤体中能够检测到，而在健康人群中其含量极低甚至完全没有[4]。肿瘤的早期诊断能够极大地提高癌症治疗的成功率，在肿瘤早期体积较小而无法被影像学技术所检测到时，但其某些血清学指标可能已发生变化，所以对于肿瘤标志物的研究就显得至关重要[5]。近年来已经有很多相关研究表明肿瘤标志物在CRC中的地位[6]。

大量的研究表明，淋巴结转移、病理分型、肿瘤分期、环周切缘、免疫组化等因素在肿瘤预后评估中的价值。尽管如此，目前肿瘤病理分期仍被认为是评估患者预后的最重要的指标[7]。在本研究中，我们将术前CEA和CA19-9检测阳性率与CRC患者各肿瘤病理分期及其他临床病理特征进行对比，试图探究CEA、CA19-9与CRC患者的临床病理学特征相对关系，以期为临床提供有价值的信息并进一步指导临床治疗。

本研究中，CEA、CA19-9阳性率与性别、年龄、吸烟史、梗阻、肿瘤位置、肿瘤大小、肿瘤类型等临床特征在统计学上并无显著差异。既往荆结线和杜丽莉[8]通过ELISA法检测602例CRC患者血清中CEA、CA19-9水平的研究表明，血清CEA和CA19-9水平与年龄、性别、病理类型之间无关系，与本研究结果一致。Zheng等[9]以5 cm为界值，研究CRC患者CEA和CA19-9水平与肿瘤大小的关系，同样得到差异无统计学意义的结果。Zhang等[10]及陈蕾等[11]研究表明，CEA、CA19-9水平与CRC肿瘤原发部位在结肠或直肠无相关性，与本研究结论一致。本研究表明，CEA、CA19-9的血清浓度水平是否增高与性别、年龄、吸烟史、梗阻、肿瘤位置、肿瘤大小、肿瘤类型等临床特征并无相关。

本研究结果显示，CEA与CA19-9阳性率与CRC肿瘤的分化程度相关，低分化较高分化明显阳性率升高，差异有统计学意义(P<0.05)。CEA阳性率由高分化的13.04%升高到低分化的43.90%；CA19-9阳性率由高分化的4.35%升高到低分化的35.37%。既往研究表明，CEA与CA19-9血清水平与CRC肿瘤分化程度无相关性。考虑到病理检测过程中对于肿瘤的分化程度依赖于检测人员的个人经验，不同检测人员对于同一CRC肿瘤标本的分化程度判断有一定的分歧，此研究结果有待于后期进行多人检测分析。

CRC患者血清肿瘤标志物CEA及CA19-9的阳性率与肿瘤浸润深度、淋巴结转移、远处转移、癌结节、脉管浸润呈正相关，且Ⅲ、Ⅳ期患者的CEA和CA19-9阳性率明显高于Ⅰ、Ⅱ期患者。在良性疾病中血清CEA和CA19-9的阳性率都极低，由于恶性肿瘤细胞会产生大量的CEA和CA19-9，当肿瘤突破肌层，进入到血液循环及淋巴液循环中，会使血清中肿瘤标志物水平增高，CEA和CA19-9阳性率亦随着肿瘤的进展而逐级升高。本研究表明，术前CEA和CA19-9检测阳性提示病情较重，分期较晚，多为中晚期，可能存在邻近或远处转移[12,13]。而术前CEA及CA19-9检测值为阴性，则提示患者肿瘤分期相对较早，存在转移的可能性较小。研究显示，CA19-9水平升高能够作为Ⅲ-Ⅳ期CRC肿瘤的良好指标，并且CEA与CA19-9同时升高是中晚期CRC肿瘤的重要指标[14]。CA19-9有望与肿瘤标志物CEA一同成为CRC肿瘤诊断的辅助指标[15,16]。

综上所述，术前血清CEA、CA9-9检测能够较好地反映CRC肿瘤的早晚期、淋巴结转移及远处转移情况。所以术前血清 CEA和CA19-9检测可以作为判断肿瘤浸润转移的客观指标之一，从而有助于术前肿瘤的评估，对CRC患者治疗方案提示中有重要意义，可作为CRC诊断的重要辅助手段之一。

[1] Duffy M J.Carcinoembryonic antigen as a marker for colorectal cancer: is it clinically useful? [J]. Clin Chem,2001,47: 624-630.

[2] Abe S, Kawai K, Ishihara S,etal. Prognostic impact of carcinoembryonic antigen and carbohydrate antigen 19-9 in stage IV colorectal cancer patients after R0 resection[J]. J Surg Res,2016,205(2):384-392.

[3] Nicholson B D, Shinkins B, Mant D. Blood Measurement of carcinoembryonic antigen level for detecting recurrence of colorectal cancer[J].JAMA,2016,316(12):1310-1311.

[4] 刘庆峰,王 涛,刘贵建.肿瘤标记物在消化系统肿瘤诊断中的研究进展[J].中华临床医师杂志(电子版),2012,5(5):1397-1399.

[5] Wang Y R, Yan J X, Wang L N. The diagnostic value of serum carcino-embryonic antigen, alphafetoprotein and carbohydrate antigen 19-9 for colorectal cancer[J]. J Cancer Res Ther,2014,10(8),307-309.

[6] Huh J W, Oh B R, Kim B R,etal. Preoperative carcinoembriyonic antigen level as an independent prognostic factor in potentially curative colon cancer[J]. J Surg Oncol,2010,101:396-400.

[7] Mahboob S, Ahn S B, Cheruku H R,etal. A novel multiplexed immunoassay identifies CEA, IL-8 and prolactin as prospective markers for Dukes’ stages A-D colorectal cancers[J].Clin Proteomics,2015,12(1):10.

[8] 荆结线,杜丽莉.结直肠癌患者血清肿瘤标志物水平与临床病理学特征的关系[J].中国肿瘤临床,2008,35(3):162-166.

[9] Zheng C X, Zhan W H, Zhao J Z,etal.The prognostic value of preoperative serum levels of CEA, CA19-9 and CA72-4 in patients with colorectal cancer[J]. World J Gastroenterol,2001,7(3):431-434.

[10] Zhang S Y, Lin M, Zhang H B.Diagnostic value of carcinoembryonic antigen and carcinoma antigen 19-9 for colorectal carcinoma[J].Int J Clin Exp Pathol, 2015,8(8):9404-9409.

[11] 陈 蕾,姜北海,邸佳柏,等.术前检测癌胚抗原和糖链抗原199对结直肠癌Ⅱ～Ⅲ期患者预后的判断价值[J].中华胃肠外科杂志,2015,18(9):914-919.

[12] 陈鹏举,姚云峰,张大奎,等.结肠癌患者术前血清癌胚抗原水平显著升高的临床意义[J].中华胃肠外科杂志,2015,18(10):1026-1031.

[13] 莫 辉,梁君林,高 枫,等.同时性结直肠癌远处转移的相关临床病理因素分析[J].结直肠肛门外科,2014,20(1):1-4.

[14] Sisik A, Kaya M, Bas G,etal. CEA and CA 19-9 are Still Valuable Markers for the Prognosis of Colorectal and Gastric Cancer Patients[J].Asian Pac J Cancer Prev, 2013,14(7)：4289-4294.

[15] Stiksma J, Grootendorst D C, van der Linden P W. CA 19-9 as a marker in addition to CEA to monitor colorectal cancer[J]. Clin Colorectal Can,2014,13(4)：239-244.

[16] Takakura Y, Ikeda S. An elevated preoperative serum carbohydrate antigen 19-9 level is a significant predictor for peritoneal dissemination and poor survival in colorectal cancer[J]. Colorectal Dis,2015,17(5):417-425.

(2016-08-02收稿 2016-09-27修回)

(责任编辑 郭 青)

Correlations between positive preoperative serum CEA and CA19-9 and clinical pathological characteristics in colorectal cancer patients

ZHANG Zhong and JIN Weisen.

Department of Anorectal Surgery,General Hospital of Chinese People’s Armed Police Force,Beijing 100039, China

Objective To investigate the relationship between preoperative detection results of serum tumor markers carcinoembryonic antigen (CEA) and carbohydrate antigen 19-9(CA19-9) and clinical pathological characteristics of patients with colorectal cancer(CRC).Methods The medical records of 475 CRC patients who had received radical surgery between January 2010 and April 2016 at our hospital were collected before thepreoperative serum CEA and CA19-9 test results, clinical pathologic staging results, and clinical data were statistically analyzed to study the correlation.Results Among the 475 patients, 198 cases of preoperative serum CEA tested positive (41.68%),so did 109 cases of preoperative serum CA19-9(22.95%). No correlation was found between the positive rates of CEA and CA9-9 and CRC patients’ gender, age, smoking history, intestinal obstruction, tumor location, tumor size, and histological type.The positive rates of CEA and CA19-9 were not only correlated with TNM stages，clinicopathologic stages,histologic tumor grade, tumor deposit and blood vessel invasion (P<0.05), but also positively correlated with TNM stages and clinicopathologic stages of CRC (P<0.05).Conclusions Preoperative serological detection of CEA and CA19-9 can facilitate the prediction of CRC clinical stages while provide clinical support for follow-up treatment and prognosis of patients with CRC.

colorectal cancer; tumor markers; carcinoembryonic antigen; carbohydrate antigen 19-9

张 忠，硕士，医师。

100039 北京，武警总医院肛肠外科

金伟森，E-mail:jinns73@163.com

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