药师对住院患者氟喹诺酮类药物相关严重心律失常的干预研究

张青霞，侯凯旋

药师对住院患者氟喹诺酮类药物相关严重心律失常的干预研究

张青霞1*，侯凯旋2

目的 通过对心脏科使用喹诺酮类药物的住院患者进行干预，减少住院患者氟喹诺酮类药物相关严重心律失常的发生。方法 通过查阅相关文献和回顾2015年10-12月心脏科所有使用氟喹诺酮类药物的住院患者资料，获取QT间期延长发生的危险因素；临床药师对2016年2-4月心脏科所有使用氟喹诺酮类药物的入院患者进行入院医嘱重整，根据患者存在的致QT间期延长的危险因素进行评估，并进行相应的干预及用药监测，并与回顾病例进行比较，评价干预的效果。结果 2015年10-12月心脏科使用氟喹诺酮的住院患者共33例，QT间期延长12例，其中1例出现室速、2例出现室颤(其中1例死亡)；2016年2-4月使用氟喹诺酮类药物的心脏科住院患者20例，QT间期延长7例，无1例出现心律失常。结论 心脏科使用氟喹诺酮类药物的住院患者常合并多种致QT间期延长的危险因素，所以更容易发生严重的心律失常，因此在心内科使用氟喹诺酮类药物时，需密切监测，及时进行干预，保障患者用药安全。

住院患者；氟喹诺酮；药源性QT间期延长；影响因素；严重心律失常；干预

0 引言

氟喹诺酮类药物属化学合成抗菌药，因其具有抗菌谱广、半衰期较长等特点，在临床上得到广泛使用[1]，尤其对于社区获得性肺炎的治疗，喹诺酮类药物是常用药物之一[2]，目前，临床常用的品种有左氧氟沙星和莫西沙星等。但是氟喹诺酮类药物存在一些严重不良反应，如QT间期延长、尖端扭转型室性心动过速(Torsade de pointes，Tdp)及室颤，甚至导致死亡。QT间期延长如果伴有复极不均一性的增大，称为QT间期延长综合征(又称长QT间期综合征，LQTS)。LQTS心电图还可以表现出T波以及U波的异常，早搏后的代偿间歇及心率减慢时易于发生TdP，进而引发室颤、心脏停搏及猝死等严重的心律失常。有研究显示，氟喹诺酮类药物导致严重心律失常的发生率为每年0.47‰[3]。司帕沙星与格帕沙星则因为致QT间期延长而退市。国内外也有许多关于莫西沙星、左氧氟沙星和环丙沙星导致QT间期延长和Tdp的报道[4-12]；FDA在2016年5月发布了关于限制氟喹诺酮类药物使用的安全通告[13]。虽然氟喹诺酮类药物引起的LQTS以及Tdp是致死性的，但是可防可治。本研究旨在探讨如何对心脏科使用喹诺酮类药物的住院患者进行干预，以减少严重致死性心律失常的发生，保障患者的用药安全。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾组：本院2015年10-12月使用氟喹诺酮类药物的心脏科所有住院患者；干预组：本院2016年2-4月使用氟喹诺酮类药物的心脏科所有住院患者。

1.2 涉及的氟喹诺酮类药物品种 我院氟喹诺酮类药物有莫西沙星、左氧氟沙星和环丙沙星。但在两组的患者资料中，使用的只有莫西沙星(拜复乐250 mL∶0.4 g/瓶，0.4 g/片)和左氧氟沙星(利复星100 mL∶0.2 g/瓶，0.1 g/片)。

1.3 方法

1.3.1 QT间期延长的定义及危险因素的确定 根据美国心脏协会/美国心脏病学学会2010年发布的院内获得性LQTS防治建议，推荐QTc正常值男性为470 ms，女性为480 ms。不论男性或女性，QTc>500 ms都属于明显的异常。我国目前尚无统一标准，本研究中QT间期延长的定义：QTc>500 ms或用药后QTc延长>60 ms(QTc：校正的QT间期，常采用Bazett公式：QTc=QT·RR-1/2)。根据国内外文献获得导致QT间期延长及促发Tdp的危险因素[14-15]，以及危险因素相应的分值(见表1)[16]。评分分层：低危(<7分)，中危(7～10分)，高危(>10分)。见表1。

表1 QTc延长危险评分表

1.3.2 回顾组QT间期延长评分及严重心律失常发生情况 通过患者的病历号，查阅电子病历系统和纸质病历，获得QT间期延长相关的危险因素信息并进行评分，记录是否发生严重心律失常。

1.3.3 干预组危险因素的获取及干预 每天通过审核心脏科住院患者的医嘱，对每个使用氟喹诺酮类药物的患者进行QT间期延长危险因素评分，根据危险评分的分层及其他相关指南[15]涉及的致QT间期延长及促发Tdp的危险因素进行干预。主要包括：①适应证；②用法用量，包括是否根据肝肾功能进行调整；③滴注时间：莫西沙星0.4 g至少输注90 min，左氧氟沙星0.2 g至少输注60 min；④QT间期；⑤血钾；⑥合用药物。

2 结果

2.1 患者基本情况统计 回顾组：心脏科2015年10-12月出院患者586例，使用氟喹诺酮类药物者33例，平均年龄(69±11)岁。33例中使用莫西沙星12例，左氧氟沙星21例。干预组：心脏科2016年2-4月出院患者537例，使用氟喹诺酮类药物者20例，平均年龄(72±10)岁。20例中使用莫西沙星13例，左氧氟沙星8例(其中1人先后使用两种药物)。干预组氟喹诺酮类药物的使用率(3.7%)低于回顾组(5.6%)，但差异无统计学意义(P=0.132)。见表2。

表2 回顾组与干预组>65岁、女性及合并心梗/心衰人数统计结果(例，%)

2.2 回顾组与干预组QT间期延长危险因素评分的统计 见表3。

2.3 干预情况的统计

2.3.1 部分QT间期延长危险因素统计 适应证不合理：回顾组7例中有6例为起搏器植入术、射频消融术围手术期预防用药，1例为肝酶升高5倍以上使用莫西沙星；干预组3例为起搏器植入术预防使用左氧氟沙星；合并QT间期延长药物：回顾组9例中有7例合用胺碘酮，2例使用西酞普兰；干预组2例分别应用氟西汀和胺碘酮。见表4。

表3 回顾组与干预组的评分分层例数统计(例)

注：P=1.000(回顾组有1例在2015年10-12月住院2次)；对回顾组和干预组的评分进行秩和检验：P=0.582；对回顾组和干预组的评分分层进行秩和检验：P=1.000

表4 部分QT间期延长危险因素的统计结果(例，%)

2.3.2 干预措施的统计 干预组干预前QT间期延长危险评分高危的患者有2例，其中1例为急性心梗合并低钾血症(K+∶3.00 mmol/L)患者，评分为12分，莫西沙星使用前QTc为494 ms，使用1次后，药师及时建议将莫西沙星换为头孢哌酮舒巴坦，并进行补钾治疗，医生接受建议。停药后QTc逐渐缩短，第3天QTc恢复到442 ms。另1例为94岁女性心衰合并社区获得性肺炎患者，入院时使用头孢哌酮舒巴坦联合莫西沙星进行抗感染治疗；使用莫西沙星前QTc为479 ms，血钾为4.05 mmol/L，莫西沙星使用1次后，QTc延长至515 ms，当时血钾为3.84 mmol/L，由于使用莫西沙星控制感染有效，所以药师建议先进行补钾，血钾水平上升到4.96 mmol/L时，QTc缩短至492 ms，感染控制平稳后药师建议停用莫西沙星，停药后第2天QTc恢复到440 ms。

干预组干预前QT间期延长危险评分中危的患者有10例。其中3例均为心肌梗死患者合并肺部感染，使用药物为莫西沙星，在使用2～6 d内出现了QT间期延长，经过补钾治疗,QT间期仍然延长，药师密切监测QT间期变化以及血钾水平，在感染控制有效后，药师及时建议停用莫西沙星，停用后患者QTc恢复到440 ms左右；对于其余7例患者，其中2例患者存在不合理用药现象(1例合用胺碘酮，另1例出现可能由地高辛引起的室速)，及时建议医生停用氟喹诺酮类药物，其余5例药师全程监测其QTc和血钾水平，对于血钾水平低于4.00 mmol/L的患者，提醒医生及时补钾，7例患者均未出现QT间期的延长，病情平稳出院。

干预组干预前QT间期延长危险评分低危的患者有8例。其中1例患者用药前QTc为527 ms，用药1次后，药师及时建议医生停用莫西沙星，停药第3天QTc恢复为434 ms；另1例患者由于病窦综合征准备行起搏器置换术入院，入院时QTc为321 ms，术前使用左氧氟沙星1次后，QTc延长至453 ms，达到QT间期延长的标准，药师认为适应证不合理，及时建议医生停用药物；其余6例患者药师全程监测其QTc和血钾水平，对于血钾水平低于4.00 mmol/L的患者，提醒医生及时补钾，6例患者均未出现QT间期的延长，病情平稳出院。

2.4 出现QT间期延长及严重心律失常的统计 出现QT间期延长的例数：回顾组12例(41.4%)，6例为女性(50.0%)，7例伴有低钾(58.3%)，血钾范围2.82～4.84 mmol/L，2例合并胺碘酮；干预组7例(35.0%)，6例为女性(85.7%)，2例伴有低钾(28.65%)，血钾范围3.30～4.80 mmol/L。QT间期延长的患者均合并2项以上的危险因素。

发生室性心律失常的例数：回顾组3例，其中1例出现室速、2例出现室颤(其中1例死亡)，2例室颤的患者均为女性，年龄分别为66岁和87岁，且都伴有低钾血症，其中1例诊断有心梗及心衰，且合并使用袢利尿剂；干预组未出现出现心律失常(见表5)。干预组的严重心律失常发生率较回顾组明显下降，但差异无统计学意义(P=0.282)。

表5 严重心律失常发生情况比较(例)

3 讨论

心脏科使用氟喹诺酮类药物的住院患者多合并多种导致QT间期延长及Tdp发生的危险因素，本研究中使用氟喹诺酮类药物的患者合并高龄、女性、心梗/心衰及合用利尿剂比例分别为67.9%、36.4%、41.5%、49.1%。其中QT间期延长的患者均合并2项及以上的危险因素。此外，心脏科的住院患者常合并使用其他可导致心律失常的药物，如美托洛尔、地高辛等。因此，对心脏科使用氟喹诺酮类药物的住院患者，我们一定要高度警惕并积极干预。

对于心脏科使用氟喹诺酮类药物的住院患者，如果合并2项及以上QT间期延长危险因素，对其进行QT间期延长的危险因素评分，根据文献报道，评分为低、中、高危的患者QT间期延长的发生率分别为15%、37%和73%[16]，而QT间期延长的患者易于发生Tdp，进而可以引发室颤、心脏停搏以及猝死等严重的心律失常[14]。对于评分属于高危的患者，对其病情进行评估，如果病情许可，建议首先换为其他对QT间期无影响的抗菌药物；如果必须使用氟喹诺酮类抗菌药物，应该在严密监测QTc变化的前提下，干预其他危险因素，如：血钾水平、合并QT间期延长的药物。指南建议对于服用QT间期延长药物和药物导致QT间期延长并诱发Tdp的患者，血钾补充到4.50～5.00 mmol/L是合理的[17]。从本研究的干预案例也可以证实，当血钾水平升高到4.00 mmol/L，患者的QTc明显下降；原则上尽量避免合用其他致QT间期延长的药物，如果必须合用，应密切监测QTc的变化，并且尽量使用最小的剂量和最短的疗程。

临床中还存在一些不合理用药的情况，如：适应证、用法用量、滴注时间及用药禁忌。适应证的不合理主要涉及氟喹诺酮类药物的围手术期预防用药问题。根据《2015年抗菌药物临床应用指导原则》，心血管手术(心脏手术、心脏永久起搏器植入)推荐第一、二代头孢菌素，MRSA感染高发医疗机构的高危患者可用(去甲)万古霉素；射频消融术建议使用1次第一代头孢菌素；因此，在心脏科住院患者围手术抗菌药物预防使用方面，应减少喹诺酮类围手术期预防用药的使用，保障用药的安全性与合理性；用法用量与输注时间：氟喹诺酮类药物的致QT间期延长作用属于剂量相关性的不良反应，左氧氟沙星剂量应该根据肌酐清除率进行调整，本研究中存在未根据肾功能进行相应剂量调整的案例；另一方面，如果输注速度过快，体内的药物浓度较高，QT间期延长的程度随药物浓度增加而升高，可增加包括Tdp在内的室性心律失常的危险性[8]，所以要严格按照说明书控制氟喹诺酮类药物的输液速度(莫西沙星0.4 g至少输注90 min，左氧氟沙星0.2 g至少输注60 min)。用药禁忌：心脏科住院患者常合并房颤，而胺碘酮是房颤患者的常用药物，胺碘酮(可达龙)说明书(2013年4月3日修订)明确提到禁止与莫西沙星联用。

从研究结果中可以看出，干预组中无1例发生恶性心律失常，可能由于研究病例数的原因，两组恶性心律失常发生率并无显著差异，提示临床医生应该严格限制氟喹诺酮类药物的适应证、保证用法用量、滴注时间、并用药物的正确性，并且对于QT间期延长高危患者，在用药前后进行QTc和血钾水平的动态监测。本研究针对的是使用氟喹诺酮类药物的心脏科住院患者，如果想要推广至其他科室的住院患者，可能需要进一步的探索。

[1] 杨春梅.氟喹诺酮类药物的临床合理用药原则[J].临床合理用药杂志,2013,6(11):179-180.

[2] 中华医学会呼吸病学分会.中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南(2016年版)[J].中华结核和呼吸杂志,2016,39(4):1-27.

[3] Lapi F,Wilchesky M,Kezouh A,et al.Fluoroquinolones and the risk of serious arrhythmia:a population-based study[J].Clin Infect Dis,2012,55(11):1457-1465.

[4] 丁仲如,秦永文,丁继军,等.索他洛尔与环丙沙星并用引起尖端扭转型室性心动过速一例[J].中华心血管病杂志,2006,34(4):374.

[5] 王琼,蹇在金.莫西沙星致高龄老年人尖端扭转型室性心动过速、室颤1例[J].中国临床保健杂志,2009,12(1):76.

[6] 程林,方颖,李洁琪.莫西沙星致尖端扭转型室性心动过速伴阿斯综合征一例[J].中华心血管病杂志,2013,41(1):69-70.

[7] 欧登科,周晓明,陈愉,等.莫西沙星片致 QT 间期延长和速发型变态反应[J].药物不良反应杂志,2014,16(6):372-373.

[8] 蒋燕,张磊.莫西沙星致尖端扭转型室性心动过速[J].药物不良反应杂志,2014,16(5):314-316.

[9] 吕世臣,刘玲玲.静脉滴注乳酸左氧氟沙星诱发尖端扭转型室性心动过速[J].药物不良反应杂志,2015,17(1):57-58.

[10]Dale KM,Lertsburapa K,Kluger J,et al.Moxifloxacin and torsade de pointes[J].Ann Pharmacother,2007,41(2):336-340.

[11]Badshah A,Janjua M,Younas F,et al.Moxifloxacin-induced QT prolongation and torsades:an uncommon effect of a common drug[J].Am J Med Sci,2009,338(2):164-166.

[12]Ibrahim M,Omar B.Ciprofloxacin-induced torsade de pointes[J].Am J Emerg Med,2012,30(1):252-255.

[13]FDA.FDA advises restricting fluoroquinolone antibiotic use for certain uncomplicated infections;warns about disabling side effects that can occur together[EB/OL].http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm500143.htm(2016-6-6).

[14]中华医学会心血管病学分会心律失常学组,中华心血管病杂志编辑委员会,中国心脏起搏与心电生理杂志编辑委员会.获得性长QT间期综合征的防治建议[J].中华心血管病杂志,2010,38(11):961-969.

[15]Drew BJ,Ackerman MJ,Funk M,et al.Prevention of torsade de pointes in hospital settings:a scientific statement from the American Heart Association and the American College of Cardiology Foundation[J].Circulation,2010,121(8):1047-1060.

[16]Tisdale JE,Jaynes HA,Kingery JR,et al.Development and validation of a risk score to predict QT interval prolongation in hospitalized patients[J].Circ Cardiovasc Qual Outcomes,2013,6(4):479-487.

[17]European Heart Rhythm Association,Heart Rhythm Society,Zipes DP,et al.ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death:a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (Writing Committee to Develop Guidelines for Management of Patients With Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death)[J].J Am Coll Cardiol,2006,48(5):e247-e346.

Intervention in inpatients with fluoroquinolone related serious arrhythmia by pharmacist

ZHANG Qing-xia1*,HOU Kai-xuan2

(1.Department of Pharmacy,Xuanwu Hospital of Capital Medical University,Beijing 100053,China;2.School of Chemical Biology and Pharmaceutical Science,Capital Medical University,Beijing 100069,China)

Objective To reduce fluoroquinolone related serious arrhythmias in inpatients through the intervention of cardiac hospitalized patients with use of quinolones.Methods Through a review of relevant literatures and data on all cardiology inpatients who used fluoroquinolones from October to December in 2015,the risk factors of QT prolongation occurrence were collected.Clinical pharmacists reformed the medical advices on all hospitalized patients in cardiology department from February to April in 2016 who took fluoroquinolones,and evaluated according with the risk factors of QT prolongation,and complied corresponding intervention and medication monitoring,then compared with the review cases to evaluate the effect of intervention.Results The number of hospitalized cardiology patients who used fluoroquinolones was 33 cases.From October to December in 2015,in which,there were 12 cases of QT prolongation,1 case of ventricular tachycardia and 2 cases of ventricular fibrillation (including one death).The number of patients who used fluoroquinolones in hospitalized cardiology department was in 20 cases,7 cases had QT prolongation,but no case had arrhythmia.Conclusion The use of fluoroquinolones in hospitalized cardiology patients is often associated with many risk factors for QT prolongation,and therefore they are more prone to develop severe arrhythmia,so when fluoroquinolones are used in cardiovascular department,we need to closely monitor and perform timely intervent to ensure the medication safety in patients.

Inpatient；Fluoroquinolones；Drug-induced QT prolongation；Factors；Serious arrhythmia；Intervention

2016-07-11

1.首都医科大学宣武医院药剂科，北京 100053；2.首都医科大学化学生物学与药学院，北京 100069

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201701024