非免疫缺陷患者肺毛霉菌感染1例并文献复习

项丹 陈鸣



非免疫缺陷患者肺毛霉菌感染1例并文献复习

项丹 陈鸣

病例资料

患者，男，69岁。因“发热咳嗽一周，加重伴胸闷气喘两天”于2016-01-07日入院。患者入院一周前无明显诱因出现发热，热峰39℃左右，伴咳嗽，可见少量血性痰，01-05胸部CT示双肺炎症性病变，左肺实变影，并迅速出现呼吸衰竭、肾功能损伤、休克等表现，行气管插管连接呼吸机辅助通气，并收住院。既往否认糖尿病、免疫病等基础疾病，否认活禽接触史，否认长期激素用药史，否认不良嗜好。入院时查体：T：39.4℃，P：119次/分，R：27次/分，BP：107/68mmHg，神志镇静状态，持续呼吸机辅助通气，双肺呼吸音粗，左肺可及明显湿啰音，右肺及少许湿性啰音。入院诊断：① 重症肺炎；② 感染性休克；③ Ⅱ型呼吸衰竭；④ 急性肾功能损伤。入院后检查：血常规：WBC 10.0×109/L，N 93.3%；生化全套：ALT：47.0U/L，AST 141.2U/L，BUN 14.8mmoL/L，Cr 127umoL/L，CRP 78.6mg/L；降钙素原：18.3ng/mL；血清GM试验：0.637；血清G试验：93.5pg/mL；EB病毒DNA：9.4×104IU/mL。01-07胸部CT(图1)双肺感染，部分实变，双侧胸腔积液伴肺膨胀不全，纵隔淋巴结肿大，肝周积液。01-08纤支镜检查发现右上支气管、左上、左下支气管黏膜充血明显，有明显水肿，触之易出血，其中左下肺支气管气道不通畅，可见大量脓性分泌物堵塞气道，吸出大量血性脓痰，送检痰培养示丝状真菌，考虑毛霉菌感染，同时行针吸活检病理提示毛霉菌感染；01-15胸部CT(图2)示右肺可见散在厚壁空洞。结合患者临床症状、体征、痰培养及病理考虑侵袭性毛霉菌感染，于01-15日予两性霉素B脂质体(锋克松)抗真菌治疗，初始剂量为6mg，第二日加量至40mg，后每两日增加40mg，过程中一直未出现明显不良反应，当剂量增加至160mg/d时患者肾脏损伤加重，故降至最低有效剂量60mg/d维持抗真菌治疗，后监测肾功能稳定未再继续恶化。予两性霉素B脂质体治疗一月后患者脱机拔管，呼吸循环稳定，能自行下床，复查血象、PCT正常。两性霉素B脂质体治疗两月后胸部CT(图3)示病灶较前明显吸收，后出院继续予两性霉素B脂质体抗菌治疗，病情逐步恢复中。

图1 入院时CT示双肺大量渗出实变影，双侧胸腔积液

讨 论

以“肺毛霉菌病”或“毛霉菌肺炎”为检索词，通过CNKI数据库进行中文检索，并以“pulmonary mucormycosis” AND “healthy people” OR “pulmonary mucormycosis” AND “immunocompetent”为检索词，通过pubmed数据库进行英文检索，检索时间均为建库至今。纳入标准为：国内外发表的健康人群或非免疫缺陷肺毛霉菌病患者的病例报道，临床数据资料完整。排除标准：① 高龄(>75岁)或婴幼儿(<5岁)；② 有基础疾病：包括糖尿病、恶性肿瘤、器官移植、粒细胞缺乏/粒细胞减少等血液系统疾病等；③ 近期有手术外伤史或处于应激状态(烧伤后、SIRS 等)；④ 长期使用广谱抗菌药物或免疫抑制剂或吸毒患者；⑤ 近期使用铁离子螯合剂去铁胺治疗。最终纳入6篇文献，各病例临床数据资料(见表1)。

图2 一周后复查CT示右肺可见散在厚壁空洞

图3 两性霉素B治疗2月后复查CT示 空洞及渗出实变影均明显吸收

表1 6例非免疫缺陷患者肺毛霉菌病的临床数据资料

6例病例中，男4例，女2例，男女比例为2 ∶1。发病年龄在20-68岁，平均年龄 39.2岁。病程在1天-2年不等，平均病程约1.2年(443.2天)。临床诊断：依据病原学及组织病理学诊断者1例(16.7%)，依据组织病理学诊断者5例(83.3%)。治疗及预后：两性霉素B治疗者3例(50%)，死亡1例，存活2例；氟康唑治疗者1例(16.7%)，死亡1例；外科手术或清创者2例(33.3%)，均存活。6例患者中存活4例(66.7%)，死亡2例(33.3%)，死亡的2例患者中，1例为氟康唑治疗者，1例为两性霉素B治疗者。

毛霉菌病是一种罕见且病死率高的真菌性疾病，常发生在机体免疫力降低人群，而在免疫功能正常人群中，毛霉菌常被当做污染菌而不予重视，当宿主抵抗力下降时，毛霉菌作为致病菌发病，病情常发展迅速且凶猛。近年来，一些国家报道毛霉菌病的发病率有逐年上升的趋势。在印度，毛霉菌病发病率已从1990-1999年的13例/年升高到2000-2004年的36例/年，而在2006-2007年间就增加了50例[7]。有学者认为抗生素及抗真菌药使用的增加会导致宿主机体免疫功能受抑制，从而也会使毛霉菌病的发病增加[7]。

肺毛霉菌病一般经吸入空气中的真菌孢子而感染，也可由较远病灶的血源感染所致。毛霉菌对血管具有特殊的亲和力，但很少侵入静脉，大多直接侵犯大、小动脉，破坏血管内皮细胞，从而导致血栓形成，导致临近组织梗塞、缺血、坏死[8]。肺毛霉菌病临床表现无明显特异性，多表现为发热、咳嗽、咳痰、咯血、呼吸困难，因可侵犯大动脉，甚至可引发致命性大出血。肺毛霉菌病影像学表现可呈现为多样化，多表现为斑片渗出影、实变影、结节影，短期内可迅速发展为肺不张、空洞等，从而影响呼吸功能，可有胸腔积液、肺门及纵隔淋巴结肿大等表现。本例患者病情发展迅速，短期内即出现呼吸衰竭、感染性休克，胸部CT呈大片实变影，有胸腔积液表现，符合肺毛霉菌病的临床特点。

肺毛霉菌病的诊断依靠纤支镜或经皮肺穿刺获得的组织病理，以发现特征性菌丝及病理改变为诊断标准，肺泡灌洗液、痰真菌培养、血清G试验及GM试验有一定的诊断帮助。显微镜下，毛霉菌菌丝为多核、宽大、无分隔，并呈直角分叉状，与曲霉菌相比，毛霉菌菌丝较粗大、分枝少，很难与曲霉菌相鉴别。文献筛选出的6例及本例患者均通过组织病理明确诊断，这也从另一方面证明了病理组织学对毛霉菌病诊断的重要意义。

肺毛霉菌病一经确诊，就需即刻抗真菌治疗，药物首选两性霉素B，两性霉素B为多烯类抗真菌抗生素，通过影响细胞膜通透性发挥抑制真菌生长的作用，毛霉菌对其敏感，为临床首选。两性霉素B对肾脏毒性较大，临床上使用两性霉素B治疗过程中需关注患者肾功能水平的变化，本例收治的肺毛霉菌病患者有肾功能损伤，在两性霉素B脂质体用量达到160mg时肾功能出现明显下降，故减量至最低有效剂量以减少肾毒性损害。另外，还需关注患者有无寒颤、高热、恶心、呕吐、顽固性低钾血症、肝功能损害等不良反应。如患者存在糖尿病等基础疾病，在抗真菌治疗时需同时控制基础疾病。另外，抗真菌药物治疗同时，联合外科手术或清创，可帮助病情恢复，文献筛选出的2例肺毛霉菌病患者通过外科治疗后患者均有明显获益，从而佐证了外科治疗的重要性。

总之，肺毛霉菌病早期诊断困难，病情易反复，病死率高，治疗周期长，在内科抗菌治疗效果不佳时需考虑及早联合外科手术治疗。随着目前肺毛霉菌病发病的增加，临床上对高危因素的可疑肺毛霉菌病患者需引起高度重视。

[1] 郑新兰, 魏寿忠. 原发肺型毛霉菌感染1例[J]. 临床荟萃, 2000, (16):757.

[2] 金志贤, 胡福定. 慢性原发性肺毛霉菌病1例[J]. 临床肺科杂志, 2007, (7):670.

[3] Butala A, Shah B, Cho Y, et al. Isolated pulmonary mucormycosis in an apparently normal host: a case report[J]. J Natl Med Assoc, 1995, 87(8):572-574.

[4] Matsushima T, Soejima R, Nakashima T. Solitary pulmonary nodule caused by phycomycosis in a patient without obvious predisposing factors[J]. Thorax, 1980, 35(11):877-878.

[5] 雷蕾, 杜俊峰, 金燕. 慢性原发性肺毛霉菌病一例报告[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2000, (5):45.

[6] 王茜, 严友德, 邢益平, 等. 原发毛霉菌病临床特点分析[J]. 南京医科大学学报(自然科学版), 2015, (12):1829-1832.

[7] Sun H, Singh N. Mucormycosis: its contemporary face and management strategies[J]. Lancet Infect Dis, 2011, 11(4):301-311.

[8] Quan C, Spellberg B. Mucormycosis, pseudallescheriasis, and other uncommon mold infections[J]. Proc Am Thorac Soc, 2010, 7(3):210-215.

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.02.055

210046 江苏 南京，南京市仙林鼓楼医院内科

2016-06-06]