慢阻肺患者调节性T细胞核转录因子Foxp3的表达及单核苷酸多态性的研究进展

黄振杰 曾彤华 综述 欧盛敬 审校



慢阻肺患者调节性T细胞核转录因子Foxp3的表达及单核苷酸多态性的研究进展

黄振杰 曾彤华 综述 欧盛敬 审校

慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)是一种以持续性气流受限为特征的肺部疾病，其气流受限呈不完全可逆的进行性发展。该病以小气道损伤、黏液分泌过多及肺实质破坏为病理特征，是一种由T淋巴细胞参与，并且与炎症及自身异常免疫反应相关的疾病[1]。在慢阻肺的发生及发展过程中，T细胞参与的获得性免疫反应可能是导致慢阻肺在肺部持续存在慢性炎症以及进一步发展的主要原因[2]。研究表明，调节性T细胞功能异常可导致慢阻肺等炎症性及自身免疫性疾病的发生[3]；另一方面，多种慢性炎症及自身免疫性疾病中也存在调节性T细胞数量的改变。研究也发现，慢阻肺的发病与遗传因素关系密切，而SNP(炎症因子单核苷酸多态性)位点与慢阻肺的遗传易感性密切相关，但这些SNP位点目前多未被发现。Foxp3(forkhead box P3, 叉头状转录因子)是慢阻肺患者调节性T细胞的标志性分子。现将近年来慢阻肺患者调节性T细胞核转录因子Foxp3的表达及单核苷酸多态性的研究进展综述如下。

一、调节性T细胞概述

二、Treg细胞在慢阻肺中的作用机制及其研究现状

三、调节性T细胞核转录因子Foxp3的表达在慢阻肺中的研究现状

1、Foxp3+Treg调节免疫抑制在慢阻肺中的机制研究

2、Foxp3+Treg对抗原递呈细胞的抑制在慢阻肺中的机制研究

Foxp3+Treg细胞能够直接抑制抗原递呈细胞((antigen-presenting cell, APC)，并间接抑制Teff细胞的发育及分化。DCs是目前已知功能最强的可激活初始T细胞的抗原提呈细胞，在诱导和调节免疫应答中发挥着关键作用。当Treg和DCs相互作用时，LAG-3(淋巴细胞活化基因-3)与MHCⅡ(主要组织相容性复合体)的结合会抑制DCs的活化[12]。MHCⅡ和其竞争性抗体或LAG-3交联，能够诱导ITIM(免疫受体络氨酸抑制基序)介导的信号通路，抑制DCs成熟，从而下调免疫激活能力，由此抑制慢阻肺患者的急性期及稳定期免疫激活[13]。近年来研究发现，CD39在Treg细胞发挥免疫抑制的过程中起到关键作用。人体和动物实验均证实，Treg细胞的抑制功能主要集中在CD39+ Fxop3+的Treg细胞群，作为细胞外三磷酸腺苷水解酶的CD39能够水解ATP/ADP(三磷酸腺苷/二磷酸腺苷)的磷脂键，形成一磷酸腺苷AMP，从而抑制由胞外ATP诱发的炎症反应。总之，CD39+Fxop3+的Treg细胞与慢阻肺的致病机制密切相关[14]。

3、Foxp3+Treg细胞与自身免疫在慢阻肺中的机制研究

目前，自身免疫学说是慢阻肺病因及发病机制相关研究的热点之一。Foxp3+ Treg在外周能够通过抑制自身反应性T细胞活性来维持自身的免疫耐受，因此Treg细胞与自身反应T细胞的平衡对个体免疫内环境的稳定十分关键，一旦平衡关系如果遭到破坏，将导致严重的自身免疫疾病，慢阻肺即是其中的主要疾病之一[15]。因此，任何遗传或环境因素异常所导致的Treg细胞和自身反应T细胞的比例失衡，都将引起慢阻肺等自身反应性疾病的发生。但是，这并不意味着慢阻肺的理想治疗方法是清除已有的自身反应性T细胞，而是将致病性的效应细胞和记忆细胞减少到正常水平。研究表明，通过调控体机体Foxp3+Treg细胞和自身反应性T细胞的动态平衡，从而实现Foxp3+Treg介导的免疫耐受是治疗慢阻肺的主要方法机制，如雷帕霉素可通过增强Foxp3的转录活性和Foxp3+Treg细胞的抗调亡能力，从而增加Foxp3+Treg的细胞数目[16]，因此在慢阻肺治疗中具有广阔的应用前景。

四、SNP与慢阻肺的关联性研究

SNP是在染色体基因组水平上由单个核苷酸变异引起的DNA(脱氧核糖核酸)序列多态性，而其中最少一种等位基因在群体中的频率不小于1%。通过比较慢阻肺患者与正常人的SNP，能够确定慢阻肺易感人群的遗传学背景，为早期慢阻肺的诊断和治疗提供一定依据。研究表明，TNF-α的基因多态性及转录在慢阻肺的发生、发展中具有重要作用[17]。不同种族人群中TNF-α的基因多态性存在差异，亚洲人群中等位基因TNF-2是慢阻肺的危险因素，但白种人中两者的关系不明显[18]。也有研究指出，启动子区域TGF-β1 SNP(rs22241712)和2个基因组区域的SNP(rs2241718和rs6957)分别与支气管舒张剂前后的FEV1(一秒用力呼气容积)密切相关；严重慢阻肺患者及健康吸烟人群其启动子区域的TGF-β1 SNP(rs22241712和rs1800469)和外显子的SNP(rs1982073)均与慢阻肺显著相关[19]。

当前，医学界认为吸烟是慢阻肺发生的主要危险因素。对健康吸烟者及吸烟慢阻肺患者的IL-10基因启动子SNP位点基因型的分析发现，中国汉族人的慢阻肺易感性与IL-10基因启动子-819C/T位点的多态性有关，其启动子中至少存在ATA、ACC、GCC、ATC及ACA等5种单倍型；中国汉族慢阻肺患者的FGF7(纤维母细胞生长因子7)rs10519225可增加慢阻肺的患病风险，但FGF7 rs7170426与之无明显的相关性[20]。

五、结语与展望

慢阻肺是临床常见病与多发病，目前其发病机制尚未完全明确。近年来，慢阻肺的发病机制及临床亚型研究是国内外相关研究的热点，慢阻肺“自身免疫学说”是近年来提出的新观点。Treg细胞作为最重要的免疫调节细胞，在慢阻肺的发病机制研究中备受关注。在慢阻肺的发生、发展中，Treg细胞的作用机制不尽不同，可据此为慢阻肺的鉴别诊断和临床差异化治疗提供一定思路，如以Treg细胞为基础的适应性免疫疗法，目前已在慢阻肺的实验模型及患者诊疗中得到了广泛应用。因此，对Treg细胞的作用机制进行更深入的研究，有助于进一步了解慢阻肺的发生机制，开阔其治疗思路，并为相关治疗药物的研究提供新的思路。目前，Foxp3单核苷酸多态性的相关研究正在深入开展，炎症相关基因及炎症相关SNP研究能够为慢阻肺的有效防治、治疗靶点寻找、慢阻肺炎症阻断方法及慢阻肺的个体化治疗提供一定依据。

[1] Joseph F, Patrick M, Andrew L D, et al. Oxidative and Nitrosative Stress and Histone Deacetylase-2 Activity in Exacerbations of COPD[J]. Chest, 2016, 149(1): 62-73.

[2] Ivan B, Steven B, Ross V, et al. Targeting oxidant-dependent mechanisms for the treatment of COPD and its comorbidities[J]. Pharm Therap, 2015, 155(9): 60-79.

[4] Giulia L, Elisabetta T, Fulvio B, et al. Administration of a polyvalent mechanical bacterial lysate to elderly patients with COPD: Effects on circulating T, B and NK cells[J]. Imm Lett, 2013, 149(1-2): 62-67.

[5] Sushma M, Sumati B, Rajesh S, et al. Normalization of deranged signal transduction in lymphocytes of COPD patients by the novel calcium channel blocker H-DHPM[J]. Biochimie, 2011, 93(7): 1146-1156.

[6] Daiva U, Agne B, Jan L, et al. Distribution of γδ and other T-lymphocyte subsets in patients with chronic obstructive pulmonary disease and asthma[J]. Resp Med, 2013, 107(3): 413-423.

[7] Zahra G, Rana K, Mohammad H B. Anti-inflammatory, antioxidant, and immunomodulatory aspects of Nigella sativa for its preventive and bronchodilatory effects on obstructive respiratory diseases: A review of basic and clinical evidence[J]. J Funct Foods, 2015, 17(8): 910-927.

[8] Wang H, Ying H, Wang S, et al. Imbalance of peripheral blood Th17 and Treg responses in patients with chronic obstructive pulmonary disease[J]. Clin Respir J, 2014, 14(4): 392-397.

[9] Hou J, Sun Y, Hao Y, et al. Imbalance between subpopulations of regulatory T cells in COPD[J]. Thorax, 2013,68(12): 1131-1139.

[10] 黄可,沈瑛,刘翱,等.调节性T细胞在慢性阻塞性肺疾病与支气管哮喘中的作用机制研究[J].中华肺部疾病杂志, 2013, 6(4): 368-371.

[11] Salvador J S, Peter M C. Management of Acute Exacerbation of Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease in the Emergency Department[J]. Emerg Med Clin North Am, 2016, 34(1): 15-37.

12(2): 241-243.

[13] Lies L, Henning T, Arfan I, et al. Chronic obstructive pulmonary disease and cerebrovascular disease: A comprehensive review[J]. Resp Med, 2015, 109(11): 1371-1380.

[15] Diana E L, Kirsten H, Mario S, et al. Multidetector Computed Tomographic Imaging in Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Emphysema and Airways Assessment[J]. Rad Clin North Am, 2014, 32(1): 137-154.

[16] 肖建, 杜春玲. 慢性阻塞性肺疾病病因及发病机制研究进展[J].中国老年学杂志, 2014, 34(6): 3191-3194.

[17] Paul TK, Steven L, Adrian P, et al. Lung T-cell responses to nontypeable Haemophilus influenzae in patients with chronic obstructive pulmonary disease[J]. J Allergy Clini Immun, 2013, 131(5): 1314-1321.

[18] Chen H, Wang YL, Bai CX, et al. Alterations of plasma inflammatory biomarkers in the healthy and chronic obstructive pulmonary disease patients with or without acute exacerbation[J]. J Prot, 2012, 75(10): 2835-2843.

[19] Xu SC, Kuang JY, Liu J, et al. Association between fibroblast growth factor 7 and the risk of chronic obstructive pulmonary disease[J]. Acta Pharm Sin, 2012, 51(6): 998-1003.

[20] Peter W, Vojtech Me, Martin K, et al. Association of Fibroblast Growth Factor-23 Levels and Angiotensin-Converting Enzyme Inhibition in Chronic Systolic Heart Failure[J]. JACC: Heart Failure, 2015, 3(10): 829-839.

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.02.043

广西卫生厅科研自筹项目(No Z2011063)；北海市科研自筹项目(No 201109002)

536000 广西 北海，北海市人民医院呼吸内科

2016-07-05]