皮肤鳞状细胞癌的病因及发病机制

●林达珊

疾病防控

皮肤鳞状细胞癌的病因及发病机制

●林达珊

为了了解皮肤鳞状细胞癌的病因及发病机制，主要从放射、免疫抑制剂、人类乳头瘤病毒、化学致癌剂、慢性炎症和慢性感染等方面阐述皮肤鳞状细胞癌的病因，并发现它的发病机制。

皮肤鳞状细胞癌、病因、发病机制

皮肤鳞状细胞癌又称表皮样癌，简称鳞癌，它起源于表皮或附属器角质形成细胞，癌细胞倾向于不同程度的角化。鳞癌是侵袭性癌，可见癌组织向下生长，突破基底膜带并侵入真皮，呈不规则团块状或束条状，由正常鳞状细胞和非典型鳞状细胞组成。鳞癌是仅次于基底细胞癌的第二常见的皮肤恶性肿瘤[1]，约占NMSC的25%左右。近20年，皮肤鳞状细胞癌发病率在世界范围内以每年3%～10%的增幅呈逐年增加趋势。在美国，每年诊断为侵袭性鳞状细胞癌的病例超过25万人次。国内报告的鳞状细胞癌发病人数及增长趋势与上述研究一致。皮肤鳞癌多见于老年人，随着我国人口老龄化的到来，提高皮肤鳞状细胞癌的早期诊断及预后显得尤为重要。虽然人们对皮肤鳞癌的病因及发病机制有了一定认识，但其发病机理并不完全清楚，可能与放射、免疫抑制剂、人类乳头瘤病毒、化学致癌剂、慢性炎症和慢性感染等有关，其发生发展需要众多生长因子及受体信号途径的调节支持。

1 皮肤鳞状细胞癌病因

1.1 放射

UVA本身对人类可能并没有致突变性，但当与光敏剂联合时，例如经过PUVA治疗后，患者患角化病和侵袭性鳞状细胞癌、特别是男性生殖器鳞状细胞癌的风险出现剂量依赖性增加[2-4]。已知在实验动物中UVB可引起皮肤癌，UVB主要作用于DNA修复机制和细胞介导免疫和功能，在皮肤致癌性中既是诱导也是促进因素。UV照射与自由基的形成及胸腺嘧啶二聚体的诱导有关，后者在有剪切修复机制缺陷的着色性干皮病患者尤为重要。这种常染色体隐性疾病在10岁内发生皮肤癌的风险是正常人的1000倍。患有日光性角化病的患者也表现为轻度程序外DNA合成，但这是否是重要的致病机制还不清楚。眼皮肤白化病患者患有UVB引起的鳞状细胞癌的可能性增加，这已在非洲白化病患者中得到充分证实。

电离辐射与不同基因异常有关，包括点突变、染色体畸变、DNA链断裂、缺失和基因重排。尽管并不常见，皮肤癌可在职业暴露于X线的人员、皮炎、痤疮、头癣及皮肤肿瘤等接受放射治疗后的患者中发生。

1.2 免疫抑制剂

移植治疗需要长期用免疫抑制剂。患者患各种皮肤并发症的风险增加，包括细菌、真菌和病毒感染，持续存在的病毒疣很常见，并常多发。发生不同肿瘤的风险增加，包括系统淋巴瘤和卡波西肉瘤。此外，患者易患UVB导致的皮肤肿瘤，包括日光性角化病、鳞状细胞癌、基底细胞癌、角化棘皮瘤、黑素瘤，偶有疣状表皮发育不良样损害。这些肿瘤发病率不同，但在长期随访的移植患者中发病率可达到50%。在肾移植的免疫抑制患者当中发生角化棘皮瘤的发病率是正常人的4～20倍。与非免疫抑制的正常人比较，免疫抑制的患者发生肿瘤年龄更早。使用泼尼松龙和硫唑嘌呤及环孢霉素均与发病有关。

1.3 人类乳头瘤病毒

有证据表明HPV在肛门、外阴部位的鳞状细胞癌及其癌前病变的发病中起作用。在许多Bowen病和外阴、阴茎和肛周的侵袭性鳞状细胞癌病例中发现了HPV16，另外也可发现HPV18。与普通鳞状细胞癌比较，HPV相关损害的特征是复发率高但不转移。在疣状表皮发育不良患者的原位和侵袭性癌中，均可检测到HPV DNA序列，特别是HPV5.HPV所导致的肿瘤抑制基因的失活与鳞状细胞癌的发生有关。HPV16和HPV18的原癌蛋白E6/E7与p53结合后使其功能丧失。

1.4 化学致癌剂

化学致癌在少数病例中有重要作用。除了砷剂（出现在某些杀虫剂、药物、有时在污染的水源中）外，许多化学物质特别是碳氢化合物均与此有关。碳氢化合物主要来源于含碳化合物的燃烧和蒸馏，在煤炭和石油工业中尤其多见。它们广泛存在于煤焦油、沥青、石蜡油、燃料油和杂酚油等产品中。化学致癌剂曾在阴茎癌中起重要作用，除了烟囱灰污染外。还有很多高危职业，例如焦油工、石蜡和页岩工人、引擎操作者、制螺丝和棉纺织工等。现在认为阴囊癌主要与外用砷剂、煤焦油治疗银屑病和HPV感染有关。

1.5 慢性炎症和慢性感染

在发达国家，肿瘤伴发慢性感染和炎症的情况（特别是瘢痕）现已少见。然而在发展中国家，感染后肿瘤仍有重要的临床意义∶在泰国的一项研究中约1%的严重麻风患者发生鳞状细胞癌，常发生在足部。烧伤后损害常在很长的潜伏期后（有时几十年）发生，虽然肿瘤的组织学分化良好，但常复发和转移，病死率很高。发生在隐性遗传性DEB患者严重瘢痕基础上的鳞状细胞癌，一般也分化良好，但同样有高发病率和高死亡率。转移是这类患者的致死原因。

2 神经生长因子及其受体的信号通道

在神经系统中，NGF的功能主要体现在∶保护神经元、促进神经元分化发育，促进神经元损伤后再生。除神经系统外p75NTR还表达于多种非神经系统组织。p75NTR在人类表皮形成及毛囊发育过程中起到关键性作用[8]，已有报道p75NTR表达于皮肤表皮、结膜、嗅上皮、口腔茹膜、牙酿上皮、食道勃膜等正常组织细胞中。此外，p75NTR在许多肿瘤组织中的表达情况相继报道，如黑色素瘤、胃癌、膀肤癌、前列腺癌、食道癌、乳腺癌、肺癌、白血病细胞、甲状腺乳头状腺癌 、神经母细胞瘤及胰腺癌等。可是报道中p75NTR在这些系统肿瘤中的作用相差很大，在不同细胞来源的肿瘤及不同生长状态、局部环境下p75NTR执行的功能往往不同。在胃癌、膀肤癌、前列腺癌等肿瘤中的研究均发现p75NTR作为潜在的抑癌基因的作用，然而在乳腺癌、黑色素瘤、成神经细胞瘤中p75NTR不同程度的拥有促进肿瘤生长或抗凋亡的作用。越来越多的研究表明p75NTR在肿瘤的发生及进展中发挥了多重生物学效应，可是p75NTR多向调节功能的内在机制尚未阐明。

3 小结

有研究发现，NGF在炎症性皮肤病如银屑病及特应性皮炎中高表达。在口腔及食道鳞状细胞中已有NGF, TrkA及p75NTR表达的报道，那么来源于此细胞类型的皮肤鳞状细胞癌中的表达情况引起我们关注。目前有关NGF及受体p75NTR信号系统在皮肤鳞癌的研究罕见报道，值得去探讨。

（作者单位：泉州市皮肤病防治院）

[1] Preston,D.S.,Stern,R.S.(1992) Non-melanoma cancers of the skin.N Engl J Med,327,1649-1662.

[2]Stern,R.S.,Lange,R.(1988)Non-melanoma skin cancer occurring in patients treated with PUVA five to ten years after first treatment.J Invest Dermatol,91,120-124.

[3]Lindelof,B.,Sigurgeirsson,B.,Tegner,E.et al(1991)PUVA and cancer:a large scale epidemiological study.Lancet,338,91-93.

[4]Stern,R.S.and Members of the Photochemotherapy Followup Study(1990)Genital tumors among men with psoriasis exposed to psoralens and ultraviolet A radiation(PUVA) and ultraviloet B radiation.N Engl J Mde,322,1093-1097

林达珊，研究方向为皮肤病与性病。