镉在肿瘤发生、发展及治疗中的作用机制

钱燕，汪瑞，汪思应

(1安庆医药高等专科学校生理病理教研室，安庆246052；2安徽医科大学基础医学院病理生理教研室，合肥 230032)

教学研究

镉在肿瘤发生、发展及治疗中的作用机制

钱燕1，汪瑞1，汪思应2*

(1安庆医药高等专科学校生理病理教研室，安庆246052；2安徽医科大学基础医学院病理生理教研室，合肥 230032)

目前，世界范围内均存在严重的重金属及其化合物污染。镉是最常见的一种重金属污染物，具有很强的毒性和致癌性，严重危害人类健康。流行病学数据显示，慢性镉暴露可以引起多种疾病，甚至癌症的发生。各国科学家围绕镉的致癌机制展开了大量的研究，取得了一定的成果，但关于镉对肿瘤的恶性进展及其机制的研究较少。本文就镉及其化合物对肿瘤发生发展影响的一些热点问题进行综述。

镉；肿瘤；DNA损伤与修复；氧化应激

镉（cadmium）是一种自然界广泛分布的重金属污染物，主要来自工业产品（镍镉电池、核反应堆、控制棒及电镀涂层等）[1]。含镉工业废物排放后，镉化合物可进入大气、土壤和水，被植物、动物和人摄取。此外，日常生活中的室内灰尘和香烟烟雾的镉含量也很高[2]。因镉半衰期长，易在机体内累积毒性，可对人们健康造成不良影响，甚至引起肿瘤。国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer, IARC）早在1993年就将镉及其化合物列为人类的I类致癌物，与多种肿瘤的发生发展相关[3]。

流行病学数据显示，长期暴露于镉会增加人类患前列腺癌、肾癌、乳腺癌、肺癌和结肠癌的风险[4-6]。Emre等人提出镉等有毒的微量元素，构成结直肠癌发生的重要因素[7]。一些人体研究、动物实验也证实了镉暴露与癌症高风险的相关性[8-9]。

1 镉的致癌机制

各国学者的研究结果显示，镉及其化合物的致癌机制多种多样：镉可通过促DNA异常甲基化、抑制DNA修复、诱导氧化应激、影响细胞周期调控、抑制细胞凋亡等多个方面导致肿瘤[10]。

1.1 镉引起DNA异常甲基化

DNA异常甲基化是镉导致肿瘤发生的一个重要机制。Hossain等[11]发现LINE-1基因在长期低剂量镉暴露后可出现低甲基化，引起基因不稳定（染色体断裂、缺失、扩增等），从而引起肿瘤的发生。Yuan等[12]发现镉暴露会导致小鼠体内DNA甲基转移酶（DNMT1、DNMT 3b）增加，引起抑癌基因P16超甲基化，表达量下降，而用脱甲基试剂后，P16表达增加。Takiguchi M等[13]的研究表明镉暴露时间的不同也会引起DNA甲基化的异常（长期暴露于镉会引起原癌基因的超甲基化，相反，短期暴露于镉则出现原癌基因的甲基化减少），这些变化可能与DNMT的活性有关，具体机制还需进一步研究。

1.2 镉抑制DNA损伤的修复

生物体遗传和基因组稳定的维持都有赖于DNA损伤的修复，当DNA损伤修复功能发生障碍，就可能引起肿瘤的发生。有研究[14-15]证实镉可通过多途径抑制DNA损伤的修复：镉通过替代锌指蛋白中的Zn，使DNA修复酶Fpg、XpA的活性受到影响，抑制核苷酸切除修复（nucleotide excision repair,NER）；Bravard等研究表明，镉暴露与8-羟基鸟嘌呤DNA糖苷酶（hOGG1）的活性抑制呈现剂量及时间依赖性[14]。Youn等的研究[16]也提出低剂量镉暴露能抑制hOGG1的表达，氧化应激产物8-oxoG的GT易位的碱基修复受到影响，导致基因突变。可见，镉可通过抑制核苷酸切除修复、抑制碱基切除修复等途径阻碍DNA损伤的修复，引起肿瘤的发生。

1.3 镉诱导氧化应激

镉可诱导细胞发生氧化损伤，产生ROS，是镉及其他重金属污染物致癌的一个重要机制[17-20]。在多种体外细胞培养模型中，镉诱导的细胞毒性作用都与ROS有关联，并会导致线粒体功能障碍、脂质过氧化、呼吸抑制和氧化应激[21]。镉通过诱导脂质过氧化、DNA链断裂和染色体的畸变引起氧化细胞损伤。尤其是谷胱甘肽和蛋白质结合巯基的消耗[22]，可破坏细胞的抗氧化防御机制，增加脂质过氧化和DNA损伤[23]，改变细胞的氧化还原的信号网络。大量ROS作用于不饱和脂肪酸，形成很多自由基和其他的产物，致DNA损伤，引起基因突变。这些变化对肿瘤的发生发展起到一定的促进作用[24]。进一步观察镉暴露引起的氧化应激，发现细胞的遗传学和表观遗传学发生改变，出现不受控制的细胞生长，及细胞传导信号的异常，这些都与重金属诱导肿瘤的发生相关[20]。

由此可见，低剂量的镉暴露虽不直接引起DNA损伤，但其诱导ROS的形成增加，进而可引起DNA损伤，并干扰细胞信号通路。更重要的是它还可能与DNA修复机制，细胞周期和凋亡有关联，并与基因表达控制的表观遗传机制相互作用。DNA修复机制和细胞凋亡的抑制导致与未能及时修复DNA的损伤，这反过来又增加了基因的突变率，从而基因组的不稳定性增加。这不仅能增加与基因组不稳定性相关的其它疾病的概率，同时也提高致癌的风险[25]。

1.4 镉对细胞周期的影响

细胞周期是细胞生命活动的基本过程，其调控异常时，会引发肿瘤，但目前关于镉影响细胞周期的研究较少。Zheng[26]等人研究发现，亚微摩尔浓度的镉可通过增加细胞周期蛋白CyclinA。CyclinB、CyclinE以及细胞周期蛋白依赖性激酶CDK1和CDK2的水平来实现对三阴性乳腺癌（雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体均阴性的一种特殊类型的乳腺癌）细胞HCC1937细胞周期的加速，促进肿瘤细胞的增殖，EGFR在这个过程中起着关键的作用。周志衡等[27]研究结果显示经镉恶性转化的人支气管上皮细胞16HBE的细胞周期随着镉恶性转化的细胞代数增加出现G0/G1期增大、S和G2/M期减小，细胞周期蛋白CyclinD1的表达上调。其改变可能与DNA甲基化相关。

1.5 镉影响肿瘤细胞的凋亡

镉与肿瘤细胞凋亡之间的关系存在争议。细胞内Ca2+的稳态对细胞维持正常功能有重要作用，毛伟平等人[28]发现镉会干扰HEK293细胞内Ca2+的稳态，其机制可能与镉引起IP3R活化，引起细胞内Ca2+释放，并导致细胞外Ca2+内流有关。同时，通过上调细胞中钙调磷酸酶等的活性，促进凋亡的发生。而Son等人[29]却发现镉诱导后的细胞中P62、Nrf2基因和抗凋亡蛋白（Bcl-2、Bcl-xL等）高表达，阻碍肿瘤细胞的凋亡。

此外，Freitas等[30]发现镉等重金属可以激活NF-κB通路，产生炎症因子，可以促进肿瘤的发展；Humphries B等[31]指出长期暴露于重金属致癌物砷、镉等会引起miRNAs的失调，导致肿瘤细胞的恶性转化。可见，镉的致癌机制是一个复杂、多因素的作用过程。

2 镉对肿瘤发展的影响

目前，关于镉对肿瘤发展影响的报道极少。有研究[23]指出镉诱导会破坏E-cadherin蛋白介导的细胞之间的连接，引起肿瘤的进一步发展，这让我们对镉促进肿瘤的恶性进展的机制逐渐清晰。上皮细胞-间充质转化（Epithelial- Mesenchymal Transition，EMT）在肿瘤的浸润和转移中发挥重要的作用。发生EMT的上皮细胞失去上皮表型（细胞极性、与基底膜的连接等），而获得较高的间质表型（迁移与侵袭、抗凋亡、降解细胞外基质等）。EMT是肿瘤恶性进展的重要过程[32]。本课题组前期曾报道重金属污染物砷慢性暴露可以通过EMT机制促进结肠癌细胞株HT-29的生长、侵袭和迁移[33]。Sánchez-Tilló等人[34]研究指出结直肠癌细胞发生EMT的关键因素是在肿瘤发生发展中起重要作用的细胞核转录因子—E盒结合锌指蛋白-1（zinc finger E-box binding homeobox，ZEB1），其通过经典的Wnt/β-catenin信号通路提高肿瘤细胞的侵袭性和转移能力。此外，一些学者对miRNA在重金属污染与肿瘤的作用中进行了积极的探索，越来越多的证据表明miRNA在重金属污染物诱导肿瘤的发生和引起肿瘤细胞的恶性转化发挥重要的作用。当然，它也可为肿瘤的诊断、发展、预后分析提供新的标志物[35]。

3 镉在肿瘤治疗中的应用

以往的研究表明，细胞能量代谢的主要场所线粒体是镉毒性作用的主要靶器官，镉可破坏线粒体膜完整性，引起线粒体肿胀[36]。徐艳玲等[37]研究发现CdCl2可能干扰线粒体能量代谢，降低LDH活性，提高ATP酶活性，导致线粒体代谢途径紊乱，抑制人肝癌细胞SMMC-7721肿瘤细胞的生长。张立富[38]课题组通过体外实验发现CdCl2能明显的抑制人乳腺癌细胞株、肝癌细胞株、胃癌细胞株等肿瘤细胞的增殖。该课题组进一步研究发现CdCl2(IC50＞9.8μM)对PEER、MOLT-4、HUT78、HL-60等多种白血病细胞的增殖均具有明显的抑制作用，且随CdCl2的剂量增加、作用时间增加，CdCl2抑制肿瘤增殖的作用增强。Xiaoping Zhou[39]等的小鼠异种种植模型提示细胞毒性较小的镉化合物TC4ATS-Cd(13 mg/kg)显著抑制了小鼠体内人类T细胞白血病肿瘤细胞的生长。这些研究表明CdCl2及其他镉化合物作为抗肿瘤的靶向药物具有相当大的治疗潜力，但需控制好使用剂量。同时，可考虑使用锌作为保护剂通过诱导金属硫蛋白的表达拮抗镉的部分毒性作用[40]。

4 总结与展望

环境污染是肿瘤发生发展中的一个重要因素，其中重金属污染物镉与多种肿瘤发生的相关性已被证实。各国学者逐步揭示出重金属污染物镉及其化合物的致癌机制，他们提出多种可能的机制，包括文中的观点。此外，镉还能通过干扰多种基因的表达，影响肿瘤的发生、发展。以上这些机制构成错综复杂的网络，相互影响。这为人类更深入的了解重金属污染物对肿瘤发生发展的影响、预防和控制重金属致癌、引起肿瘤的恶性进展等提供理论依据，也为肿瘤的防治提供新思路。当然，镉对肿瘤恶性进展的影响及机制的探究仍然需要科研人员深入进行。而EMT机制在肿瘤的发生发展中发挥着积极作用，所以，镉诱导肿瘤细胞发生EMT的分子机制值得我们进一步探究。

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Mechanisms of cadmium in the occurrence, progression and treatment of tumor

Yan Qian1, Wang Rui1, Wang Siying2*(1Department of Pathophysiology, Anqing Medical College, Anqing 246052, China; 2Department of Pathophysiology, Anhui Medical University, Hefei 230032, China)

With rapid economic growth, environmental pollution has become an urgent issue to be solved around the world, for instance contamination from heavy metals and their derivatives. Cadmium, one of the most common heavy metal pollutants, is highly toxic and carcinogenic, therefore can seriously impact on human health. Epidemiological data show that chronic cadmium exposure can cause a variety of diseases including cancer. Over years scientists have made progress on understanding the carcinogenic mechanism of cadmium. However there are more to be done to identify the mechanisms of how it accelarates tumor progression. This review summarized current issues of how cadmium and its derivatives affect tumorigenesis and tumor progression.

Cadmium; cancer; DNA damage and repair; oxidative stress

R730.2

A

10.16705/ j. cnki. 1004-1850. 2017. 06. 012

2017-08-11

2017-11-27

钱燕，女（1982年），汉族，讲师

*通讯作者(To whom correspondence should be addressed)：sywang@ ahmu.edu.cn