SGK1中枢功能研究进展

祝文婷，田绍文

南华大学医学院生理教研室，湖南衡阳421001

SGK1中枢功能研究进展

祝文婷，田绍文

南华大学医学院生理教研室，湖南衡阳421001

血清/糖皮质激素调节激酶-1（serum-and glucocorticoid-regulated kinase-1，SGK1）是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶AGC（蛋白激酶A/蛋白激酶G/蛋白激酶C）亚家族成员；SGK1在外周与中枢均广泛分布，具有多样生物学功能。在中枢神经系统，SGK1不仅参与神经元兴奋性调节、免疫应答及学习记忆过程，也与多种神经系统疾病发生发展密切相关。该文就目前SGK1中枢功能研究新进展做一综述。

血清/糖皮质激素调节激酶；学习记忆；精神障碍疾病

血清/糖皮质激素调节激酶-1（SGK1）是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶AGC（蛋白激酶A/蛋白激酶G/蛋白激酶C）亚家族成员。1993年，M.K.Webster首先发现当细胞暴露于血清或糖皮质激素时，SGK1被确定为即刻早期基因并在30 min内转录水平迅速升高。SGK1在人体组织中广泛表达，对多系统功能具有调节作用。SGK1可调控离子通道、细胞功能、膜转运蛋白、环腺苷酸结合反应元件（cAMP-response element binding protein，CREB）功能、核因子kappa-B（Nuclear factor kappa-B，NF-κB）及其他转录因子水平，并参与细胞代谢、神经兴奋性、炎症、细胞增殖和凋亡以及激素的分泌等该文就目前SGK1中枢功能研究新进展综述如下。

1 SGK1

SGK1主要分布在胰腺、肝脏、心脏、肺、骨骼肌、胎盘、肾、脑等组织[1]。人SGK1基因位于染色体6q23[2]。PI3K信号通路被胰岛素、促生长因子-1激活，使下游PDK1激活，从而促进SGK1活化[3]。PI3K抑制剂LY294002可抑制SGK1磷酸化表达水平及其功能活性，表明其在PI3K通路下游发挥相关作用[4]。

1.1 SGK1与学习记忆

SGK1能直接磷酸化NFκB抑制物Thr-23位点，并使其Ser-180位点磷酸化水平升高，直接磷酸化p300的Ser-1834位点，导致NFκB活性和NR2A、NR2B表达升高，从而参与神经元可塑性调节[5]。在皮质酮诱导海马干细胞损伤模型中，SGK1表达水平与海马神经发生表达水平呈负相关[6]。提示SGK1与学习记忆功能密切相关。

1.2 SGK1与神经元兴奋性

SGK1上调谷氨酸受体6表达，参与调节神经元兴奋性[3]。SGK1能靶向调节星形胶质细胞内N-甲基下游调节基因1和N-甲基下游调节基因2表达，SGK1使NDRG2的Thr330位点磷酸化，抑制膜表面红藻氨酸受体2表达，从而参与星形胶质细胞内胶质传递和调节组织型纤溶酶原激活物基因表达和分泌[7]。

1.3 SGK1与中枢神经系统疾病

1.3.1 SGK1与抑郁症应激是导致抑郁症等精神障碍类疾病的危险环境因素，暴露于应激性事件能增加抑郁症及其他精神类疾病患病机率和敏感性。SGK1是糖皮质激素信号系统的下游靶点，糖皮质激素与细胞膜上糖皮质激素受体结合，进入胞内以二聚体形式转位入核，与糖皮质激素受体反应元件结合促进SGK1基因转录表达。在急性冷水游泳应激情况下，小鼠海马内SGK1 mRNA水平显著升高[8]。提示SGK1与应激相关精神障碍疾病有密切关系。小鼠单次氯胺酮给药2 h后发现其纹状体内SGK1 mRNA水平与生理盐水对照小鼠相比显著升高。氯胺酮是一种非竞争性NMDA受体拮抗剂，在临床研究中具有快速起效抗抑郁作用，SGK1 mRNA水平显著升高暗示其在氯胺酮抗抑郁中发挥作用。

1.3.2 SGK1与创伤后应激障碍综合征创伤后应激障碍综合征（PTSD）患者与健康对照相比前额叶皮层内SGK1 mRNA表达显著下降。海马内SGK1 mRNA表达与对照组相比显著下降，而SGK1蛋白表达无显著变化。通过腺相关病毒分别转染抑制或过表达SGK1发现，其逃避失败次数显著升高或降低，并且抑制SGK1表达导致快感缺乏样症状。表明SGK1低表达与树突棘数目及功能下降对PTSD患者前额叶皮层内结构及功能改变有重要作用。

1.3.3 SGK1与帕金森综合征帕金森综合征是由于多巴胺能神经元内路易小体累积导致的神经退行性运动障碍疾病，路易小体主要由α-突触核蛋白、泛素等成分组成。大量动物模型及细胞研究表明氧化应激在AD、PD等神经系统疾病中发挥关键性作用。SGK1可能通过抑制c-Jun氨基末端激酶(JNK)和GSK3β通路活性发挥神经保护作用。具体机制为SGK1 mRNA过表达可减少活性氧产生，改善线粒体功能障碍，并通过抑制丝裂原活化蛋白激酶激酶4、JNK、GSK3β表达和随后内质网和氧化应激最终使体外和体内细胞免于死亡。表明SGK1在PD中发挥神经保护作用。

1.3.4 SGK1与阿尔兹海默综合征阿尔兹海默综合征是一种由于蛋白沉积导致进行性痴呆的常见神经退行性疾病。AD的病理特点是两种不同蛋白质聚集体的沉积：①通过淀粉样前体蛋白水解产生β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积并形成的胞外淀粉样斑块；②微管相关蛋白tau蛋白过度磷酸化导致细胞内神经纤维缠结。在AD患者及动物模型中Aβ表达显著升高。SGK1过表达使下游靶点FOXO3a和NDRG-1磷酸化，并抑制FOXO3a和NDRG-1活性从而促进细胞存活。推测SGK1在AD发病中可能起应答保护作用。

2 总结

SGK1在体内分布广泛，并参与多种神经系统疾病的病理生理过程。近年来，对SGK1在神经系统疾病方面的作用研究进一步深入，并取得相应进展。然而，对于SGK1是如何发挥神经保护作用及在抗抑郁治疗中与相关信号分子相互作用的具体机制，仍需进一步探究。未来SGK1有望成为治疗中枢神经系统疾病的潜在治疗靶点。

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R338

A

1672-5654（2017）01（c）-0171-02

10.16659/j.cnki.1672-5654.2017.03.171

2016-10-28）

国家自然科学基金项目（81171281）；南华大学研究生科研创新项目（2016XCX38）。

祝文婷（1990.9-），女，河南周口人，硕士，住院医师，研究方向：神经与认知功能。

田绍文（1972.9-），男，湖南沅陵人，博士，教授，研究方向：抑郁行为神经机制与防治，E-mail:tsw.neuro@126.com。