定制式医疗器械监管模式探讨

【作 者】 孙嘉怿， 吴静，钱虹，刘斌， 张世庆

1 国家食品药品监督管理总局医疗器械技术审评中心，北京市，100081 2 上海市食品药品监督管理局认证审评中心，上海市，200020

定制式医疗器械监管模式探讨

【作 者】 孙嘉怿1， 吴静1，钱虹2，刘斌1， 张世庆1

1 国家食品药品监督管理总局医疗器械技术审评中心，北京市，100081 2 上海市食品药品监督管理局认证审评中心，上海市，200020

定制式医疗器械在产品设计、生产、使用等全生命周期中的各个环节均与标准化医疗器械存在差异，对定制式医疗器械的监管也应有其特殊性。该文介绍了不同国家用于定制式医疗器械监管的相关法规政策和管理措施，分析总结各国定制式医疗器械监管模式中存在的共性原则，同时结合中国定制式义齿的管理经验及监管现状，从定制式医疗器械的定义及管理、质量体系、临床评价及上市后使用等方面对定制式医疗器械监管模式进行深入探讨，以期能为相关研究者提供借鉴。

医疗器械；定制式；增材制造；监管

0 引言

随着科技的进步和社会的向前发展，人们的生活水平得到了不断改善和提高，国民的健康意识逐步增强，医疗器械的发展也随之成为公众关注的焦点之一。定制式医疗器械因其可以满足个性化医疗需求的优势，逐步成为未来行业发展的重要方向之一。

迄今为止，定制式医疗器械的定义和涵盖范围在中国的法规体系中尚没有明确。根据各国对定制式医疗器械的描述以及我国医疗器械的应用情况，定制式医疗器械特点通常是医生为满足患者的特殊需求或医生特殊操作，提出治疗要求或设计方案，生产企业按照医生的要求进行个体化设计、制造。其设计需求是依据特定患者，产品各异，数量很少，与常规标准化、批量化生产的医疗器械明显不同，现有的医疗器械监管模式不完全适用于该类产品，因此对定制式医疗器械而言，应建立一套行之有效的监管模式，以确保其安全有效。

1 国外定制式医疗器械监管模式概述

常见的定制式医疗器械有假肢、矫形器、牙齿矫正器、义齿、骨科植入物等，随着与患者匹配度的提高，其应用范围越来越广泛，临床需求量也越来越大。因其特殊性，各国都建立了相应的监管模式用以保证产品的安全有效性和产品质量的稳定性。

美国FDA在联邦食药化法案中明确了定制式器械（Custom Device）需要满足的条款，包括产品的设计、产品的数量以及产品上市后的要求等方面，突出了临床医生在产品设计中的角色和定位以及临床应用条件。在定制器械豁免指南[1]中明确患者匹配器械（Patient-specific Device or Patient-matched Device）和定制式器械（Custom Device）的区别，患者匹配器械是生产企业根据医生提供的患者数据，生产不超出一定尺寸范围的医疗器械。虽然患者匹配器械是用于匹配特定患者的，但是其若不满足定制式器械的相应条款，则不被判定为是定制式医疗器械。

与患者匹配器械相比较而言，美国FDA对定制式医疗器械的限定更加严格，定制式医疗器械种类及数量也更少，因此其上市前审批和上市后监管的要求与常规医疗器械也有所不同，定制式医疗器械可豁免PMA要求和符合强制性性能标准的要求，但不能豁免质量体系规范方面的要求，包括设计控制、医疗器械报告、说明书和标签、更正和撤除，以及企业注册和列表等。

不同于美国FDA的监管模式，欧盟定制式医疗器械的申请及监管由各国主管当局负责，关于定制式医疗器械的限定也相对宽泛，种类和数量远远多于美国。欧盟法规[2]规定定制式医疗器械的设计需求应由医生或具有相关资质的专业人士提出，满足患者的特定需求，且专供该患者使用。欧盟还发布了定制式医疗器械监管指南，明确定制式医疗器械的申报流程框架及监管要求，用于指导各国定制式医疗器械的法规建设。在最新颁布的法规中，对医疗器械的相关监管措施都突出了对定制式医疗器械的要求，包括对其生产企业的资质要求，对其设计人员和临床使用机构的要求，以及用于保证定制式医疗器械可追溯性的相关要求等。

澳大利亚医疗器械监管部门2012年发布了定制式医疗器械的相关法规文件[3]，明确了其定义及监管要求，指出定制式医疗器械应是根据医疗专业人员的具体要求设计，且预期仅用于一个个体，或用来满足一名医疗从业人员操作的特殊需要的器械，并明确不属于定制式医疗器械的情形。监管部门给出了可能属于定制式医疗器械的目录，并对定制式医疗器械的制造商、医生提出相关的要求，用于指导定制式医疗器械的相关工作。类似于澳大利亚的目录管理，加拿大医疗器械监管部门也规定了定制式医疗器械的相关定义[4]，突出了医生的作用，指出定制式医疗器械应满足特殊需求，并给出了可能属于定制式医疗器械的目录。

韩国的相关监管部门针对3D打印（3D Printers）定制式医疗器械发布了相关指导原则[5]，与其他国家不同的是该指导原则限定了定制式医疗器械的生产工艺。 原则中规定了3D打印定制式医疗器械的产品范围，指出不直接接触、不介入或不植入人体的打印产品，以及用于教学或者患者咨询的产品不属于该范畴；并对3D打印、其制造过程以及制造方法进行了描述；同时明确了3D打印定制式医疗器械注册申请所应提交的技术文件的相应要求，包括产品的名称、产品的设计和描述、产品的预期用途和使用说明等，以及3D打印定制式医疗器械注册申请时提交的随附资料的审查注意事项，包括预期用途、制造过程及方法、产品的生物安全性、产品的使用性能及物理化学性能等。

纵观各个国家建立的定制式医疗器械相关监管举措，各国均明确了对定制式医疗器械的监管范畴，但略有差异，从而导致相关的监管措施也有所差别。差异的形成可能有以下因素，如各国国情不同，对医疗器械的监管模式不同，对定制式医疗器械的理解不同等。但从各国对定制式医疗器械的定义来看，既突出了定制式医疗器械的特殊性，也体现了其共性，如器械设计依据应来源于医疗专业人员，器械的预期用途应是用于特定的患者或用于特殊操作。

定制式的概念在医疗器械领域并不是新生词汇，由于义齿的特殊性及应用广泛性，我国早在2002年就提出了定制式义齿的概念，并陆续发布了相关法规文件及指导原则用于定制式义齿产品的监管。随着监管体系的不断完善，对定制式义齿的监管措施也趋于严谨，监管方法更趋于成熟。

我国监管部门对定制式义齿提出了许多监管措施，体现了对定制式义齿的特殊监管[6-9]。例如，定制式义齿的材料可作为产品单独管理，并影响定制式义齿的管理类别；定制式义齿的使用应具有可追溯性；定制式义齿的产品标准中应包括的内容和产品质量的基本要求，对产品设计、生产等质量控制方面满足的共性要求也应作出相应规定，不同于标准化医疗器械的产品标准，定制式义齿的评价指标是没有明确规定产品应达到的具体数值；在定制式义齿的技术审查指导原则中既规定了义齿在注册申报时注册检测项目，也规定了义齿出厂检验的项目；在医疗器械生产质量管理规范中特别增加了定制式义齿的生产质量管理规范附录等等。

既往发布的有关定制式义齿的相关文件中已经对义齿设计、生产、检测等多个环节加以控制，但监管上仍有不足。传统定制式义齿均由个体技师手工定制，个体技师的技术直接影响定制式义齿的质量稳定性。随着新法规的实施，现行医疗器械注册法规的管理对象是针对生产企业，然而因定制式义齿的特殊性，使得部分义齿加工场所并不局限于生产企业，部分医疗机构或牙科诊所也有自己的技工室，且定制式义齿产品覆盖人群范围广、用量大，这在一定程度上加大了定制式义齿产品监管的难度。

近年，除了定制式义齿的应用较多以外，骨科定制式医疗器械的应用也日趋凸显。一方面，因患者骨骼的个体差异，增大了定制式骨科医疗器械在临床上的应用需求。另一方面，我国将增材制造技术的研究与应用作为十三五计划的重点工作，使得增材制造技术在骨科医疗器械的应用得到了推广，促使定制式骨科医疗器械的研究有了突飞猛进的发展。目前，已有临床机构通过与骨科生产企业合作研究设计定制式骨科医疗器械，为患者提供个性化治疗方案，如用于辅助医生手术操作的手术工具，用于匹配患者特殊解剖结构的骨科植入物等。

与设计定型、标准化的医疗器械相比，定制式医疗器械的产品设计、生产、使用等全生命周期的每个过程都存在差异。在产品设计方面，定制式医疗器械是根据医生提出的设计要求，以达到更好的治疗效果或解决标准化器械不能满足患者特定需求的问题，医生对定制式医疗器械的设计具有决定性的作用。在产品生产过程方面，定制式医疗器械数量少且具有各异性，每个产品在生产过程参数设定都会具有一定差异，终产品性能不能用于标准化的检测方法的验证而是直接用于临床，因而，定制式医疗器械的生产质量管理体系控制应更容易监测和具备可操作性。在产品的临床使用方面，定制式医疗器械的数量少使得其无法通过开展大样本量临床试验的评价方式实现对某一特定器械功能的预期确认。因此，定制式医疗器械的风险控制与标准化的医疗器械还是有所差异，且现行医疗器械相关法规并没有突出体现对定制式医疗器械的特殊监管，对定制式医疗器械的相关监管政策还应补充和细化。

目前，我国尚无对定制式医疗器械完全适用的监管模式，定制式医疗器械的定义、涵盖范围和类别等还待进一步研究。究其本质而言，定制式医疗器械还是属于医疗器械的范畴，现行的医疗器械相关法规文件及监管措施仍具有一定的适用性，因此可考虑在现行法规的基础上，对定制式医疗器械实行特殊管理。

3.1 定制式医疗器械的定义及管理

美国FDA对定制式医疗器械的范围限制相对较窄，而欧盟对于定制式医疗器械的定义相对宽泛。从各国对定制式医疗器械的定义来看，其共同点是突出了医生的重要作用和地位，医生是定制式医疗器械设计需求的来源。所以，对于定制式医疗器械，定义可考虑包括明确医生在产品设计中发挥的作用，预期使用的对象，同时明确监管对象的主体责任是生产企业等，譬如，生产企业依据医生提出的治疗要求或设计方案，为特定患者设计、制造，以满足患者的特殊需求或医生特殊操作的医疗器械。通过对定制式医疗器械作出明确的定义，从而保证定制式医疗器械的设计和应用具有科学性，而不是利用定制的噱头以致临床滥用现象的出现。

按照医疗器械的风险程度，定制式医疗器械也应实行分类管理。借鉴现有的医疗器械分类管理模式，根据定制式医疗器械的预期用途和使用风险对其进行分类，如定制式的手术工具可界定为低风险器械，定制式植入性医疗器械应界定为高风险器械，而高风险的定制式医疗器械应加强监管。对于用于重建定制式医疗器械形状结构、制定手术计划的医疗器械软件，根据对软件用途的限定考虑是否纳入管理，并依据风险进行分类。

《医疗器械注册管理办法》[10]规定了医疗器械注册要求，但并没有突出为特定患者设计、制造，以满足患者的特殊需求或医生特殊操作的定制式医疗器械。现有的作为医疗器械注册支撑的技术审评规范，也都基本指向了标准化规模化批量生产的医疗器械。定制式医疗器械的产品设计需求主要来源于医务工作人员，故产品设计开发过程与临床机构并不是相互独立的，因此为保证定制式医疗器械产品设计的科学性和准确性，应建立良好的医工交互机制。为保证有效沟通，生产企业中参与定制式医疗器械设计的工程师应具备良好资质，如具备产品功能实现能力和临床认知能力等。临床机构中参与定制式医疗器械设计的医务工作人员也应具备良好资质，不仅应能提供准确的设计需求，同时还应能判定最终器械是否满足临床需求。

在质量管理体系方面，在定制式医疗器械设计、生产、验证的过程中，每个定制式器械都是依据患者的特定情况或医生的特殊操作而构建的，且终产品直接用于临床。因此在定制式医疗器械的产品设计、生产、验证的过程中，用于产品设计的工具、用于产品生产的设备、用于产品检测的方法和仪器等都需要在现有的标准化医疗器械生产质量管理体系的基础上，加强各个环节的控制，并建立具有可操作性和可预见性的风险防控措施。同时定制式医疗器械的生产企业应提高对质量体系的自查频率，确保过程的稳定性和可靠性，从而有效控制产品质量，保证产品预期风险可控。

在临床评价方面，通常设计定型的标准化医疗器械可通过大样本量的临床试验在产品上市前实现产品功能确认，而定制式医疗器械因其设计各异且用量小，通过临床试验的方式判定时会受到样本量的制约，从而影响临床试验方案的设计，使得临床结果具有不确定性。利用已上市产品的数据用来评价和预估定制式产品的临床性能也比较片面。因此，定制式产品上市前的临床评价方法仍有待探索。对于风险较低的产品，可考虑通过临床前研究（体外性能测试、动物试验等）数据、临床经验数据、伦理委员会的风险受益评估、使用前的病人知情同意以及同类产品使用后的不良事件监测数据等方面降低临床使用风险。对于风险较高的产品，除对定制要素进行风险评估以外，还要考虑整体风险，需要进行临床试验。

在定制式医疗器械上市后的监管方面，临床使用情况作为产品全生命周期中的重要组成部分，同时也是评价产品的可靠依据，应得到生产企业和使用单位的重点关注。首先，产品的设计研发过程、生产过程参数、产品检测、产品的使用方式、临床手术方案等与产品相关的历史文件应保存完整且保存期限应适当延长，既可以作为分析研究产品相关投诉或不良事件的基础，也可以用于对定制式医疗器械的改进。其次，产品的临床使用应具有可追溯性，方便产品临床随访情况的追踪，特别是高风险定制式医疗器械的临床使用情况，生产企业和使用单位应定期进行临床随访。再次，按照产品风险的不同，可提出不同的监管措施，例如第三类高风险定制式器械，可考虑制定需要重点监控的定制式器械目录，并建立相应的数据库；生产企业可建立第三类定制式器械研制、生产、流通、使用的信息追溯制度，在产品的标签及说明书中明确产品为定制式医疗器械；使用单位可将第三类定制医疗器械的名称、关键性技术参数等信息以及与使用质量安全密切相关的必要信息记载到病历等相关记录中。

4 总结与展望

基于我国人口基数大、老龄化人口逐渐增多的国情，医疗器械需求量也在逐年增大，目前我国生产企业、临床机构以及科研院所已大量开展基于增材制造技术的定制式骨科医疗器械的研究和临床应用等工作，更加快速地推动了我国定制式医疗器械的发展和监管体系的进一步完善。

根据定制式医疗器械的特点，建立科学的定制式医疗器械监管模式，以保证对定制式医疗器械质量控制的全面性和合理性，从风险和质量两方面实现对定制式医疗器械安全有效性的管控，不仅有助于鼓励企业实现自主创新，也有助于促进定制式医疗器械行业稳定健康的发展。

[1] U.S. Food and Drug Administration. Custom device exemption guidance for industry and food and drug administration staff [R/OL].2014-09-24. https://www.fda.gov/downloads/medicaldevices/deviceregulationandguidance/guidancedocuments/ucm415799.pdf.

[2] European Union. Official Journal of the European Union, MDR（REGULATION (EU) 2017/745 and IVDR(REGULATION(EU) 2017/746) [R/OL].2017-05-05. http://eur-lex.europa.eu/legalcontent/EN/TXT/PDF/?uri=OJ:L:2017:117:FULLamp;from=EN.

[3] Therapeutic Goods Administration(TGA), Department of Health, Australian Government. Custom made medical devices,information for sponsors, health professionals amp; manufacturers[R/OL].2016-02-23.https://www.tga.gov.au/custom-made-medicaldevices.

[4] Health Canada(HC),Government of Canada. Medical devices regulations[R/OL].2017-06-19. http://laws-lois.justice.gc.ca/eng/regulations/SOR-98-282/.

[5] Ministry of Food and Drug Safety，MFDS. Guidance for approval and review of custom devices manufactured using 3D printers[R/OL].2015-12-10. http://www.mfds.go.kr/eng/eng/index.do?nMenu Code=137amp;page=1amp;mode=viewamp;boardSeq=70109.

[6] 国家食品药品监督管理总局.关于规范口腔义齿生产监督管理的通知（国药监械〔2002〕323号）[EB/OL].2002-09-17.http://www.cfda.gov.cn/WS01/CL0845/9942.html.

[7] 国家食品药品监督管理总局.定制式义齿产品注册审查技术指导原则[EB/OL]. 2011-05-11. http://www.cfda.gov.cn/WS01/CL0274/62948.html.

[8] 国家食品药品监督管理总局. 关于印发定制式义齿注册暂行规定的通知（国食药监械〔2003〕365号）[EB/OL]. 2003-12-23.http://www.cfda.gov.cn/WS01/CL0059/9363.html.

[9] 国家食品药品监督管理总局. 关于加强定制式义齿生产监管的通知（国食药监械〔2009〕336号）[EB/OL]. 2009-07-06. http://www.cfda.gov.cn/WS01/CL0845/39655.html.

[10] 国家食品药品监督管理总局. 医疗器械注册管理办法（国家食品药品监督管理总局令第4号）[EB/OL]. 2014-07-30. http://www.cfda.gov.cn/WS01/CL0053/103756_2.html.

[11] 国家食品药品监督管理总局. 医疗器械监督管理条例（国务院令第650号）[EB/OL]. 2014-03-07. http://www.cfda.gov.cn/WS01/CL0784/97814.html.

[12] 国家食品药品监督管理总局. 医疗器械生产监督管理办法（国家食品药品监督管理总局令第7号）[EB/OL]. 2014-07-30. http://www.cfda.gov.cn/WS01/CL0053/103759.html.

[13] 国家食品药品监督管理总局. 食品药品监管总局关于印发医疗器械生产企业分类分级监督管理规定的通知（食药监械监〔2014〕234号）[EB/OL]. 2014-09-30. http://www.cfda.gov.cn/WS01/CL0845/107404.html.

Discussion about Supervision Model of Customized Medical Device

【 Writers 】SUN Jiayi1, WU Jing1, QIAN Hong2, LIU Bin1, ZHANG Shiqing1
1 Center for Medical Device Evaluation, CFDA, Beijing, 100081 2 Center for Certi fi cation amp; Evaluation, SHFDA, Shanghai, 200020

Customized medical devices differentiate in product design, manufacturing, usage, and a few other aspects in the product's life cycle. Customized medical devices should have special regulatory requirements. Through introducing the relevant regulations, policy and control measures for customized medical devices in different countries, this article intends to summarize the common characteristics of customized devices. Also, considering the development of fi xed denture and medical device regulations in China, we aim to provide reference for investigators by discussing regulatory categorization in the de fi nition and management, quality system, clinical evaluation and the post-marketing use of customized medical devices in our country.

medical device, customized, addictive manufacturing, supervision

R318.6；F203

A

10.3969/j.issn.1671-7104.2017.06.011

1671-7104(2017)06-0432-04

2017-07-19

国家重点研发计划课题(2016YFB1101105)

张世庆，E-mail: zsq21212@163.com