高风险定制式增材制造医疗器械产品质量体系要求初探

张世庆 闵玥 孙嘉怿 王爱君 刘斌＊

1 国家食品药品监督管理总局医疗器械技术审评中心 （北京 100081）2 国家食品药品监督管理总局审核查验中心 （北京 100061）

高风险定制式增材制造医疗器械产品质量体系要求初探

张世庆1闵玥1孙嘉怿1王爱君2刘斌1＊

1 国家食品药品监督管理总局医疗器械技术审评中心 （北京 100081）2 国家食品药品监督管理总局审核查验中心 （北京 100061）

定制式医疗器械对于个性化医疗的发展具有重要的推动作用，但由于该类产品设计生产的特殊性，常规的检测手段和评价方法很难确保产品的安全有效。因此，该类产品，尤其是高风险定制式医疗器械的质量体系和过程控制尤为重要。本文对高风险定制式医疗器械质量体系相关要求进行了初步探讨，如人员、设计控制、原材料、生产设备、生产过程、产品质量控制、文件管理、可追溯等，以期为相关人员提供借鉴。

高风险 定制 增材制造 医疗器械 质量体系

满足个性化医疗需求一直是医疗器械未来的发展方向之一，随着科学技术的发展，定制式医疗器械不断涌现，使得个性化治疗逐步成为现实。定制式医疗器械通常是医生为满足患者的特殊需求或医生特殊操作，提出治疗要求或设计方案，生产企业按照医生的要求进行个体化设计、制造，其设计需求的依据是特定患者。因其产品各异，数量少，与常规标准化、批量化生产的医疗器械相比，生产模式和产品要求明显不同。

利用增材制造技术生产定制式医疗器械，已成为目前的主流趋势。增材制造是采用材料逐渐累加的方法制造实体零件的技术，其作为一种新生的生产技术，具有传统生产技术无可比拟的优势。该技术突破了传统设计和加工技术的局限，不需要模具，可按需求一次成型，对于结构复杂的多孔结构、曲折内部结构和内部支撑机构，该技术具有明显的优势。

然而由于定制式医疗器械各异性强，产品数量少，很难像标准化的产品那样进行严格的验证和评价，其生产又涉及医工交互、原材料、设计软件、增材制造设备、监测检验等诸多不确定因素，因此，对于定制式产品，尤其是高风险植入类产品而言，生产质量体系和过程控制尤为重要。目前，我国现行的《医疗器械生产质量管理规范》相关附录-植入医疗器械，对于植入产品都有了详细具体的规定，对于高风险的定制式增材制造医疗器械而言，以下几点可能需要特别关注。

1.人员与设计控制

1.1 医工交互的科学性与有效性

医工交互是设计控制的重要环节，因此，建立良好的医工交互机制，对于确保产品设计的科学性和有效性具有重要意义。临床机构中参与产品设计的医务人员，应具有良好的资质，不仅能提供准确的设计需求，同时还能判定最终器械能否满足临床需求。生产企业中参与产品设计的工程师，也应具备良好的资质，如产品功能实现的能力和临床认知的能力等。所有参与医工交互的工作人员，都应经过与其岗位要求相适应的培训，具有相关理论知识和实际操作技能。对于医工交互平台，医务人员和工程人员应有明确的分工和清晰的职责界限，能够在平台上进行充分的沟通和交流，可以不局限于一种或几种沟通方式，但是要确保信息的快速准确传递，应有明确的负责人，以确保沟通的效率和质量。企业管理人员应能真正发挥对产品设计、建模、生产、临床使用、不良事件、不合格品控制等全过程的质量管控和风险控制作用。

1.2 设计输入的完整性

设计输入的完整性，如患者数据（CT、MRI、Xray及其他相关信息）、手术方案、产品结构、形态、尺寸、力学结构、强度、生物相容性等；临床手术可操作性的分析、产品的风险收益分析、患者的知情同意、配套器械相关要求等；影像学分析的准确和完整性，如制定有针对扫描部位的具体要求、扫描参数有特定的设定范围（扫描层厚、分辨率、滤波、图像处理算法、灰度值的设定等）、扫描数据的获取、发送、储存、确认的形式和要求、数据的接收和转换效率等。

1.3 设计的验证和确认

设计软件的验证和确认，包括建模软件的验证和控制、模型处理要求、模型处理权限的控制、模型版本更新、最终版本的确认等。支撑物的位置、类型和数量等。打印的空间位置和方向等。原材料的选择和对打印设备与环境的要求等。后处理、清洁、灭菌工艺的可靠性验证等。医务人员与工程师的沟通确认及更改。设计开发文档的完整性。产品应经过必要的设计验证，可采用多种模式，如物理测试、设计评价、有限元分析、对比等。产品应经过医务人员的确认，至少包括原材料、结构特征、特殊要求、包装方式、供货方式等。已经确认的产品设计，若在生产过程中有更改，须经临床医务人员认可。

2.原材料及生产设备

2.1 原材料的选择

原材料的选择与产品质量息息相关。生产企业应明确原材料的选择要求和参数范围，如粒径、允差、分布、纯度、表面形态、密度、流动性等，另外，原材料的选择过程中，应统筹考虑原位变化、原材料稳定性等影响因素。生产企业应制定原材料的质控标准，包括对原材料供方的评价、原材料的验收标准和程序、不同批次原材料的一致性控制等。对于可回收的原材料，生产企业应建立原材料粉末的再利用程序，包括重复使用原材料的质量标准、次数、对其进行检测的方法和检测频率、回收材料的后处理方法和质量控制措施等。若在打印过程中需要使用添加剂，应明确添加剂的选择原则、作用、参数范围、相关风险等。若原材料发生了变化，如供应商、技术指标、循环率、后期处理等，应进行再确认。

2.2 打印设备和软件的验证和确认

打印设备和软件应经过验证和确认。打印设备可接受的参数范围、加工过程需要密切监控的环节和参数，如送粉速度、激光强度、激光头位移速度、每一层扫描的残余热量、环境温度、环境气体的成分等，检测和记录参数的频率等都应经过验证。若软件升级，或打印参数发生改变，应有再确认的过程。

2.3 打印设备所处的环境参数的确定及验证

对于打印设备所处的环境参数，如温度、湿度、洁净度等，应制定明确的要求并进行验证。生产企业应建立增材打印设备和产品的消毒或灭菌方法，并对灭菌过程的有效性及对产品结构和性能的影响进行验证。打印设备的配套措施，如动力、抽真空、惰性气体、原材料预处理与再处理设备和措施等，都应经过验证或确认。对于打印部件的剩余材料及任何加工后污染（如残留的生物负载），应建立有效的清除方法并进行验证。对基于粉末的打印设备，应考虑使成品内部非融合颗粒降到最低，残留颗粒的可接受数量和尺寸应明确。

3.生产过程和产品质量控制

生产环境的可控性是产品质量的重要保障。设备的安装应有一定的环境要求，如环境可控的生产区域等，对于环境的温湿度、压力、洁净度等，也应有相应的要求。对于设备操作人员以及出入生产环境的工作人员，应有包括卫生、健康和服装等方面的要求。

生产企业应严格按照产品的质量要求、相关的程序文件、作业指导书、经过严格验证的工艺参数等进行生产和操作。对于生产过程中的重要参数，如熔积温度、激光扫描速度、热辐射参数和其他相关参数，应进行实时监控并建立一定时限内可追溯的数据记录。

生产企业应建立适合自己产品特点的产品放行要求和检测方法，如无损检查（超声、CT/micro-CT、X-ray、共聚焦显微镜、高光谱成像等），打印测试样品等。对于每种产品的结构性能，如机械性能（屈服强度、极限强度、黏弹性、疲劳、磨损等）、表面特征、内部结构、孔隙率、可接受密度、均一性等，均应建立可靠的检测方法。对于可吸收的聚合物，应对其相关吸收性能，如骨传导、骨诱导、骨融合、潜在成骨等，建立相关的测试方法，并进行验证确认。对于产品的后加工工艺，如退火、抛光、清洗、灭菌等，应进行合理评价，确定工艺对产品性能的影响。生产企业应建立不合格品的控制程序，包括出现不合格品之后采取的纠错预防措施、让步的标准等。

4.文件管理和追溯

生产企业应建立每个定制产品从设计、生产、检测到使用的全过程记录文档，内容包括：临床需求、病人知情同意、影像学检查结果、数字建模、原材料采购和质控、增材制造过程、质量检测、不合格控制、临床使用、使用后疗效和安全性观察、不良事件报告和处理、产品质量追溯、纠正和预防等。记录文档应保留至少大于产品的寿命期，并可追溯。

对于定制产品，因为产品数量有限，结构具有特殊性，应具有唯一性标识，以便发生问题时能够追溯和分析原因。每批产品应至少留样一件相同的复制品，供出厂检验和作为必要的追溯留样。生产企业还应建立完整的可追溯机制和不良事件评价机制，实现产品的可追溯，尤其是对于高风险器械，生产企业和使用单位应定期进行临床随访，同时医疗机构和生产企业应上报产品使用过程中发生的不良事件，通过分析评价不良事件，积累经验数据，不断完善产品质量。生产企业应建立数据库，用于保存病患的数据信息，并由专人负责保管。

5.小结

定制式增材制造医疗器械是依据患者的特定情况或医生的特殊操作生产的，其质量取决于产品设计、原材料质量、软件参数、工艺参数等，是一个需要特殊过程控制的产品。对于此类产品而言，除了必须的检测和检验外，还应对产品的生产过程进行严格控制，如产品设计要素、原材料、关键工艺参数（打印参数、清洗方法、灭菌参数等）、过程参数、以及确保可追溯的标签要求等。因此，用于该类医疗器械设计生产检测的方法和仪器都需要在现有的标准化医疗器械生产质量管理的基础上，按照产品的风险，加强对各个环节的控制，建立操作性强，具有可预见性的风险防控措施，以确保产品质量和风险可控。

[1]《医疗器械监督管理条例》(国务院令第650号)[Z].[2014-03-07].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0784/97814.html.

[2]《医疗器械注册管理办法》(国家食品药品监督管理总局令第4号)[Z].[2014-07-30].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0053/103756.html.

[3]《医疗器械生产监督管理办法》(国家食品药品监督管理总局令第7号)[Z].[2014-07-30].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0053/103759.html.

[4]国家食品药品监督管理总局关于发布医疗器械生产质量管理规范的公告(2014年第64号)[Z].[2014-12-29].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0087/111642.html.

[5]U.S.Food and Drug Administration.Custom device exemptionguidance for industry and food and drug administrationstaff[R/OL].http://www.fda.gov/downloads/medicaldevices/deviceregulationandguidance/guidancedocuments/ucm415799.pdf.

An Early Stage of Research on the Requirements on Quality System of High-Risk Customized Additive Manufacturing Medical Devices

ZHANG Shi-qing1MIN Yue1SUN Jia-yi1WANG Ai-jun2LIU Bin1＊
1 Center For Medical Device Evaluation.CFDA(Beijing 100081)2 Center for Food and Drug Inspection of China Food and Drug Administration(Beijing 100061)

Customized medical devices significantly promote the development of customized healthcare. However, subject to the specialty in design and manufacturing of customized medical devices, general testing methods or evaluation tools can hardly ensure the safety and effectiveness. Therefore, quality system and procedure control have obvious advantages in customized medical devices, especially in high-risk products. This article introduces an early stage of research on the requirements on quality system of high-risk customized additive manufacturing medical devices, such as human resources, design control, raw materials,manufacturing facilities, product quality control, and traceability, etc., and we aim to provide reference for relevant personnel.

high risk,customized,additive manufacturing,medical devices,quality system

1006-6586(2017)19-0003-03

R197.39

A

2017-09-02

张世庆，博士，副研究员；刘斌，通讯作者，研究员。

国家重点研发计划课题：基于增材制造的个性化植入假体质量标准规范及数字测评研究（项目编号：2016YFB1101105）。