天麻舒心方对SHR左心室舒张功能损伤的保护研究

潘立敏，王 洋，刘 坤，尹倚艰，徐贵成

天麻舒心方对SHR左心室舒张功能损伤的保护研究

潘立敏，王 洋，刘 坤，尹倚艰，徐贵成

目的 探讨天麻舒心方对自发性高血压大鼠(SHR)降压及左心室舒张功能损伤的保护作用。方法 50只SHR大鼠随机分为天麻舒心方高、中、低剂量组及阳性药对照组、模型组，并以 10只Wistar大鼠作为正常对照。分别给予不同剂量天麻舒心浸膏、氯沙坦片混悬液、蒸馏水。每2周测量血压心率；18周后应用心导管术观测左室舒张末压(LVEDP)、左室压力最大下降速度(-dp/dtmax)。结果 给药后，各治疗组血压均显著低于模型组(P<0.01)，心率无统计学意义。模型组LVEDP显著上升(P<0.01)，-dp/dtmax绝对值显著下降(P<0.01)，与之相比，西药组与中药各剂量组的LVEDP下降，-dp/dtmax绝对值上升，具有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。结论 SHR左心室舒张功能损伤以LVEDP上升，-dp/dtmax绝对值下降为特点，天麻舒心方有效降压，同时对SHR左室舒张功能损伤具有保护作用。

高血压；天麻舒心方；左心室舒张功能损伤；自发性高血压大鼠；中医药

高血压不仅是一种以动脉血压升高为特点的疾病，更是心脑血管疾病的主要危险因素，而左心室肥厚是其最常见的心脏损害，早期主要表现为舒张功能不全，可逐渐发展至舒张性心力衰竭、收缩性心力衰竭，甚至全心衰竭，严重危害人民健康，有效控制血压及早期干预靶器官损害一直是高血压研究的热点。天麻舒心方由天麻、水蛭、赤芍、牛膝等药物组成，具有平肝益肾、滋阴潜阳、活血通络之功效，适用于高血压阴虚阳亢、血瘀络阻证病人。本研究观察天麻舒心方对自发性高血压大鼠(SHR)的降压疗效及左心室舒张功能损伤的保护作用。

1 材料与方法

1.1 实验动物 SHR 50只，Wistar大鼠10只，雄性，鼠龄14周，动物级别：二级，许可证号：SCXK(京)2012-0001。均购自北京维通利华实验动物技术有限公司，购置后于中国中医科学院广安门医院动物中心饲养，该中心环境设施符合二级动物(清洁动物CL)标准。动物室内温度(18 ℃～22 ℃)、湿度(50%～60%)、光照和通风条件均符合规定标准。

1.2 实验药物 天麻舒心浸膏液，中国中医科学院广安门医院制剂室生产。氯沙坦钾片，杭州默沙东制药有限公司生产，批准文号：H20030654，研磨后用无菌蒸馏水配制为混悬液使用。

1.3 主要仪器 动物无创血压测量系统(成都泰盟科技有限公司，型号：BP-6)，生理信号采集处理系统(成都仪器厂，批号：02886956036)。

1.4 分组及给药 50只SHR按体重、血压水平分层后随机分为天麻舒心方高、中、低剂量组，分别予天麻舒心浸膏液11.592 g/(kg·d)、5.796 g/(kg·d)、2.898 g/(kg·d)，相当于成人用生药量的28倍、14倍、7倍。阳性对照组予氯沙坦钾混悬液17.5 mg/(kg·d)、模型对照组(同体积蒸馏水)。10只Wistar大鼠作为正常对照组(予同体积蒸馏水)。灌胃给药，每日一次。共18周。

1.5 观察指标

1.5.1 鼠尾动脉收缩压和心率 实验前及此后每2周测量1次清醒时大鼠尾动脉收缩压和心率。测量前将动物置于动物无创血压测量箱内，加温15 min，待尾动脉充分扩张后将鼠尾套入尾袖中，动物安静后充气，阻断尾动脉搏动，待图像平稳后匀速放气，测量收缩压及心率，重复测量3次取平均值。

1.5.2 大鼠左室舒张功能 灌胃18周后，将大鼠仰卧位固定，用1%戊巴比妥钠麻醉，在颈部正中部位做一1 cm手术切口，并逐层分离出右侧颈动脉1 cm，近心端与远心端各穿一根手术缝合线，结扎远心端使血管充盈后，再将近心端用动脉夹夹闭，然后在靠近远心端结扎处剪一切口，再将充满100 U/125 mL肝素的无作用力与反作用力抵消的大鼠专用心室导管插入血管内0.5 cm，将近心端打一活结固定插管，松开动脉夹确定仪器零点后测量动脉压，之后再将插管迅速插入左心室，根据波形大小情况将插管前段固定在心室正中央的位置后测量心室内压，根据图像进行多点分析，得出左室舒张末压(LVEDP)和左室压力下降最大速率(-dp/dtmax)平均值。

2 结 果

2.1 对血压的影响 给药前，模型组血压高于正常组(P<0.01)，说明高血压模型确立。在无给药物干预环境下，SHR血压水平随鼠龄增加呈上升趋势。给药2周后，西药组、天麻舒心高剂量组、中剂量组血压均显著低于模型组(P<0.01)，14周后，各天麻舒心组及西药组血压均显著低于模型组(P<0.01)；SHR血压水平随鼠龄增加而上升，西药氯沙坦钾片可明显扭转这种趋势，天麻舒心各组血压虽有所上升，但上升幅度明显低于模型组，以高剂量组及中剂量组效果更为明显。天麻舒心方对SHR血压具有控制作用。详见表1、图1。

表1 天麻舒心方对SHR大鼠血压的影响(±s) mmHg

图1 SHR大鼠血压变化及天麻舒心方的干预效果

2.2 对心率的影响 给药前及整个给药周期，相对于正常组、模型组心率无统计学意义(P>0.05)。详见表2。

表2 天麻舒心方对SHR大鼠心率的影响(±s) 次/min

2.3 对左心室舒张功能的影响 模型对照组LVEDP较正常对照组及各治疗组显著上升(P<0.01)，-dp/dtmax绝对值较其他各组显著下降(P<0.01)，而西药组与天麻舒心各剂量组LVEDP下降，-dp/dtmax绝对值上升，与模型组相比有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。详见表3。

高血压大鼠确实出现了左心室舒张功能损伤，并且其特点可量化表现为LVEDP的增高及-dp/dtmax绝对值的降低，天麻舒心方有效改善LVEDP及-dp/dtmax，对高血压左心室舒张功能损伤具有保护作用。

表3 天麻舒心方对SHR大鼠左心室舒张功能相关指标的影响(±s)

3 讨 论

最新公布报告显示，心血管病死亡率仍居疾病死亡构成比首位[1]，而高血压是心血管病最重要的危险因素，心脏是高血压病理生理作用的主要靶器官。在高血压心脏损害由最初的心室重构发展至心衰的进程中，左心室发生系列改变，首先是向心性重构，继而左室肥厚，在左室几何构型出现异常的同时，左室舒张功能发生改变，包括松弛的改变和充盈的改变[2-4]。这些改变是在血流动力学因素和神经体液因子等多方面综合作用的结果，包括血压的升高，肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的过度激活，儿茶酚胺类物质及生长因子的刺激，血液黏滞度的增高，大动脉的顺应性下降等。

长期高血压导致的RAAS过度激活是在各种神经、体液、激素因素中，对左心室肥厚形成最强力的影响因素。AngⅡ是RAAS中主要效应物质，通过与AT1受体结合，产生多种生物学效应，除了引起血管收缩血压升高之外，还能促进心肌细胞内钙离子从肌浆网内释出和改变细胞膜上慢钙通道的通透性，增加钙离子内流，导致细胞内钙超载，影响心脏舒张功能；另外可促进心肌蛋白质合成，促进心肌细胞增生、肥大，使心室壁增厚，管腔缩小，对心脏的舒张功能造成损伤[5]。

心导管检查是评价心室功能的金标准，是现阶段评价动物实验中左心室舒张功能最可靠的方法，LVEDP和-dp/dtmax是其主要检测指标。LVEDP即左心室舒张末压，是心脏在舒张晚期，左室充盈即将结束时所具有的压力，主要反映左心室的顺应性，-dp/dtmax为等容舒张期左心室压力下降最大速率，主要反映左心室主动弛缓功能，即心室的顺应性。本研究选用SHR为模型进行实验，给药18周后模型对照组的LVEDP及-dp/dtmax绝对值具有显著的变化，这种改变表明左心室顺应性减少或僵硬度增加，证实SHR随着血压升高的不断刺激，造成左心室舒张功能的损伤，而损伤的特点可量化表现为LVEDP的增高及-dp/dtmax绝对值的降低。

对高血压舒张性心力衰竭目前无较为有效的治疗措施，其治疗主要是病因治疗，控制血压和逆转左室肥厚，改善舒张功能是舒张性心衰治疗的主要方法。目前西医以病因治疗及阻断神经内分泌激素对心脏的影响为主，氯沙坦钾片乃其代表药之一[6-7]。

祖国医学中虽无高血压及左心室舒张功能损伤之名，但从“眩晕”“头痛”“胸痹心痛”“水肿”“痰饮”等角度多有论述。情志过激，急躁易怒，致使肝之升发太过，肝阳上亢；或劳倦过度，房事不节，内耗精血，致使肾之阴精亏虚，而成阴虚阳亢之势；或肝郁不舒，气滞血瘀；或阴精不足，脉络失养，脉道失充，津不载血，皆可致心血瘀阻；肝肾阴虚，肝阳独亢，灼血成瘀。另外，高血压病人病程较长，也符合“久病入络”“久病多瘀”的观点。心主血脉，瘀血阻滞，则心脉失养，心络增生，发而胸闷气短。阴虚阳亢，瘀血阻络是高血压病发展的必然趋势，是引起左室舒张功能损害的基本病理变化，我们既往调查证实血瘀贯穿于高血压病始终[8]。在辨证论治基础上以活血化瘀治疗高血压病较单纯的辨证论治在降低血压、改善症状、改善血液流变学及D-Ⅱ聚体等方面，更具有优势[9]。故辨证论治基础上参以活血化瘀治疗高血压是中医药治疗高血压病和早期干预其靶器官的重要治则与治法，亦是中医治未病的良好体现。

天麻舒心方(曾用名降压舒心胶囊)由天麻、水蛭、赤芍、牛膝等药物组成，其中天麻熄风止痉，平抑肝阳；水蛭可破血通经、逐瘀消癥；赤芍清热凉血，化瘀止痛；牛膝补益肝肾，活血化瘀；诸药合用，具有滋阴潜阳，活血通络之效。天麻舒心方具有明确的降压作用，且可逆转2肾1夹型高血压大鼠左室肥厚[10]，对自发性高血压大鼠颈动脉重构具有改善作用[11]，临床服用本方4～6个月，对高血压所致左心室肥厚有所逆转[12]。

本研究中，天麻舒心方显示了明确的减缓血压增长的趋势，且治疗后各组LVEDP增高及-dp/dtmax绝对值降低，说明天麻舒心方有效改善LVEDP及-dp/dtmax，对高血压左心室舒张功能损伤具有保护作用。天麻舒心方对血浆肾素、AngⅠ、AngⅡ、醛固酮、内皮素等具有不同程度的改善[13]，提示其降低血压、改善左心室舒张功能与干预RAAS、改善内皮功能等等有关。中药成分复杂，往往从多途径多靶点干预疾病的发展，故其对RAAS的具体干预靶点以及作用机制，以及其他神经内分泌环节的干预作用仍待进一步研究。

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[12] 徐贵成，刘坤，潘立敏.降压舒心胶囊逆转高血压左心室肥厚的临床研究[J].中西医结合心脑血管病杂志，2005，13(12)：1068-1070.

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(本文编辑王雅洁)

Protection of Tianma Shuxin Granule on Left Ventricular Diastolic Dysfunction in Spontaneous Hypertensive Rats

Pan Limin ，Wang Yang， Liu Kun， Yin Yijian， Xu Guicheng

Guang’anmen Hospital， China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100053，China

Xu Guicheng

Objective To investigate the effects of Tianma Shuxin granule (TSG) on blood pressure (BP) and left ventricular diastolic dysfunction in spontaneous hypertensive rats (SHR).Methods Fifty SHR were randomly divided into five groups:TSG groups (low dosage， medium dosage and high dosage group) treated with TSG extract， positive control group and model group treated with losartan potassium tablets suspension and distilled water， respectively. The systolic caudal arterial pressure and heart rate were measured.After 18 weeks，the left ventricular end diastolic pressure (LVEDP) ，maximal rate of the decrease of left ventricular pressure(-dp/dtmax)were measured. Results Compared with the model group， the blood pressure was decreased significantly in all treated groups(P<0.01)，but the heart rate had no difference. In model control group， LVEDP increased significantly (P<0.01)， -dp/dtmax absolute value decreased significantly (P<0.01). But the LVEDP was decreased，-dp/dtmax absolute value was raised in the positive control group and TSG groups， and there was a significant difference compared with the model group (P<0.05 or P<0.01).Conclusion Left ventricular diastolic dysfunction in SHR was characterized as the LVEDP increased， the absolute value of -dp/dtmax decreased. TSG had markedly effect in lowering blood pressure， improving the left ventricular dysfunction in SHR.

hypertension；Tianma Shuxin granule； left ventricular diastolic dysfunction；spontaneous hypertensive rats； traditional Chinese medicine

北京市自然基金(No.7122155)；广安门医院新药基金资助项目(No.2006Y-8002)；北京市中医药+病+药研究项目(No.CYX2014-11)

中国中医科学院广安门医院(北京 100053)

徐贵成，E-mail：Xuguicheng 8005@126.com

R544.1 R289.5

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2016.24.011

1672-1349(2016)24-2887-04

2016-08-09)

引用信息： 潘立敏，王洋，刘坤，等.天麻舒心方对SHR左心室舒张功能损伤的保护研究[J].中西医结合心脑血管病杂志，2016，14(24)：2887-2890.