预防性抗生素治疗对急性缺血性卒中病人肺炎发病率的影响

陈晓彬

预防性抗生素治疗对急性缺血性卒中病人肺炎发病率的影响

陈晓彬

目的 前瞻性研究预防性抗生素治疗对急性缺血脑性卒中病人卒中相关性肺炎(SAP)发病率的影响。 方法 以我院收治的73例急性缺血性脑卒中病人为对象，于卒中后36 h内随机给予预防性头孢曲松(1.0 g每日1次)治疗(n=35)或安慰剂治疗(n=38)连续5 d，比较两组SAP发病率的差异，比较两组外周血C反应蛋白(CRP)、CD4+T细胞及IL-10水平的差异，探讨预防性头孢曲松治疗影响SAP发病率的可能机制。结果 卒中后7 d和14 d，头孢曲松组SAP发病率显著低于安慰剂组(P<0.05)，3 d和7 d CRP水平亦显著低于安慰剂组(P<0.05)。两组CD4+T细胞水平及IL-10水平无统计学意义(P>0.05)，但卒中后3 d头孢曲松组SAP亚组IL-10水平显著高于未感染组(P<0.05)。 结论 预防性抗生素治疗可以降低急性缺血性脑卒中病人SAP的发病率，可能对远期预后有益，IL-10水平升高可能提示预防性抗生素治疗无效。

卒中；性肺炎；抗生素；头孢曲松；C反应蛋白；CD4+T细胞

卒中相关性感染是急性脑卒中的常见并发症之一[1]，一般指卒中起病后7 d内发生的感染。75%的卒中相关性感染发生在入院后的前3 d内，包括呼吸系统感染、泌尿系感染、感染性心内膜炎及败血症等，其中卒中相关性肺炎(SAP)发病率最高，病原多为细菌。SAP的发生可加重神经功能缺损、严重影响脑卒中病人的预后，并导致死亡率升高[2]。卒中后意识障碍或吞咽障碍病人存在误吸是SAP最重要的病因之一[3]。如何降低SAP发病率一直是研究的热点及难点。卒中后预防性抗生素治疗(PAT)是主要的干预手段之一，但PAT能否降低SAP的发生率一直具有争议。

1 资料与方法

1.1 研究对象 以我院2007年3月—2009年3月收治的73例急性缺血性脑卒中病人为研究对象，入选标准：脑卒中起病后6 h～36 h入院；大脑中动脉供血区缺血性卒中(头颅CT/MRI平扫诊断)；年龄≥65岁；NIHSS评分≥12分；GCS评分3分～8分；起病2周内保持45度半卧位；起病24 h内留置胃管。排除标准：腔隙性脑梗死；合并颅内出血的缺血性卒中；入院时合并感染的临床表现；起病前48 h内曾使用抗生素治疗；起病前30 d内曾使用免疫抑制剂治疗；存在使用头孢曲松治疗的禁忌症；明显营养不良。

1.2 研究方法 所有研究对象除给予脑梗死标准治疗(中国脑血管病防治指南)外，于卒中起病后36 h内随机给予头孢曲松钠(1.0 g每日1次，罗氏芬，瑞士罗氏公司)或安慰剂(维生素C 1.0 g每日1次)连续治疗5 d，比较两组SAP发病率的差异。

1.3 SAP诊断标准 胸部X线检查提示新出现或进展性肺部浸润性病变合并以下之一者：①发热>38℃；②近期出现咳嗽、咳痰或原有呼吸道症状加重，并出现脓痰，伴或不伴胸痛；③肺部实变体征和(或)湿性啰音；④外周血白细胞计数>10×109/L，伴或不伴核左移。

1.4 检测指标 于卒中发病后1 d、3 d、7 d、14 d测定病人外周血C反应蛋白，特定蛋白分析仪，购自美国Beckman公司，CD4+T细胞(流式细胞术，鼠抗人CD3单克隆抗体、鼠抗人CD4单克隆抗体、FACSCalibur流式细胞仪，均购自美国Becton Dickinson公司)及IL-10水平(ELISA法，试剂盒购自武汉博士德公司)，比较头孢曲松组与安慰剂组的差异。若研究对象并发SAP，则头孢曲松组继续给予头孢曲松(1.0 g每日2次)，安慰剂组给予左氧氟沙星(0.2 g每日2次)，若出现耐药情况，则停用头孢曲松或左氧氟沙星，并根据药敏试验或经验换用其他抗生素。

1.5 统计学处理 采用χ2检验比较两组间SAP发病率，采用t检验比较CRP、CD4+T细胞及IL-10水平，采用SPSS 12.0软件分析数据。P<0.05认为有统计学意义。

2 结 果

头孢曲松组与安慰剂组相比，头孢曲松组卒中后7 d和14 d的SAP发病率分别为11.4%和14.3%，均显著低于安慰剂组的36.8%和39.5%(P=0.012和P=0.016)。详见图1。

卒中后3 d和7 d头孢曲松组外周血CRP水平分别为24.7 mg/L和30.7 mg/L，均显著低于安慰剂组的33.8 mg/L和56.4 mg/L(P=0.045和P<0.001)。详见图2。

两组CD4+T细胞水平及IL-10水平均无统计学意义(见图3、图4)。但卒中后3 d头孢曲松组IL-10水平SAP亚组(n=3)为17.3 pg/mL，显著高于未感染亚组(n=32)7.9 pg/mL(P=0.024)。

注： *P=0.012 * P=0.016。

图1 卒中后不同时间病人SAP发病率

注：∮P=0.045 § P<0.001。

图2 卒中后不同时间病人外周血CRP水平

图3 卒中后不同时间病人外周血CD4+T细胞水平

图4 卒中后不同时间病人外周血IL-10水平

3 讨 论

卒中病人的预后与各种并发症的发生有关，卒中相关性感染是卒中最常见的并发症之一。在所有卒中相关性感染中，以SAP发病率 (7%～22%)最高，是导致卒中病人远期愈后差及死亡率升高最主要的原因之一[2]。本研究发现，在卒中后7 d，两组SAP发生率达24.7%。如何降低SAP的发病率是一直研究的热点和难点。

卒中后PAT的使用是否有益一直存在争议。研究PAT的临床随机对照试验(ESPIAS研究)发现，卒中后24 h内开始预防性给予左氧氟沙星500 mg/d并连续3 d，不能降低卒中后感染发病率，亦不能改善病人的远期预后[4]。另一个临床随机对照试验(PANTHERIS研究)却发现，缺血性卒中早期莫西沙星400 mg/d预防性治疗5 d可有效降低病人感染的发生率[5]。一项以小鼠建立的大脑中动脉缺血卒中模型也发现，预防性使用莫西沙星可以减少感染的发生率并降低死亡率[6]。

本研究发现，缺血性卒中后早期开始预防性使用头孢曲松治疗并持续5 d，可显著降低7 d和14 d的SAP发病率(见图1)，卒中后2 d～7 d SAP发病率显著升高[5]，头孢曲松治疗持续5 d可有效覆盖SAP高发阶段，比较卒中后7 d和14 d的SAP发病率避免了治疗延迟SAP发病的可能所造成的误差。②头孢曲松为β内酰胺酶高度稳定的广谱抗生素，对革兰氏阴性杆菌及阳性球菌均具有强大抗菌活性，并对厌氧菌具有较强的抗菌活性，因而有效防治院内获得性感染及与误吸相关的厌氧菌感染。此外，预防性头孢曲松治疗可以降低卒中后3 d和7 d的血清CRP水平(见图2)，提示PAT可降低卒中后炎症反应水平。CRP是感染的急性时相蛋白，反应迅速，常在炎症发生的6 h～8 h内升高，是感染早期诊断的指标[7]。CRP半衰期仅5 h～7 h，CRP的快速下降反映了抗生素治疗有效[8]。而CRP水平升高是远期预后差的独立危险因素[9]。这些研究进一步提示PAT可能对缺血性卒中病人有益。但本研究未采用双盲方法，因此科学性及客观性受到一定限制，本研究未探讨预防性抗生素治疗对卒中死亡率及神经功能愈后的影响，也未观察对细菌耐药性的影响，因此该结果具有一定局限性。

SAP的发病机制尚不完全明确。传统观点认为，SAP的病因包括误吸、吞咽困难、球麻痹及卧床等。但最近的实验室及临床研究均提示，急性缺血性卒中后数小时可出现淋巴结及外周血淋巴细胞迅速凋亡，T细胞、Th细胞及CTL细胞凋亡增加，细胞免疫功能低下，其中合并感染的病人T细胞、Th细胞及CTL细胞下降更为显著[10-11]。另外，卒中后早期外周血IL-10等抗炎因子浓度升高，并于卒中后3 d～7 d达到高峰，导致单核细胞失活，抗原呈功能下降，促炎细胞因子释放受到抑制，机体免疫功能进一步降低[12]。上述研究提示，SAP的发生与卒中后免疫抑制状态有关。

预防性头孢曲松治疗降低卒中后SAP发病率是否与头孢曲松促使卒中后免疫抑制状态缓解有关，头孢曲松组与安慰剂组CD4+T细胞计数及IL-10水平在卒中后的多个时间点上均无统计学意义，提示头孢曲松对卒中后免疫抑制状态无显著影响。头孢曲松组第3天SAP亚组IL-10水平显著高于未感染亚组，提示IL-10水平升高可能提示预防性抗生素治疗无效，但由于该亚组样本量小，不能排除偶然升高可能，故需进一步研究证实。预防性抗生素治疗可能降低急性缺血性脑卒中病人SAP的发病率，值得进一步深入研究。

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(本文编辑王雅洁)

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引用信息： 陈晓彬.预防性抗生素治疗对急性缺血性卒中病人肺炎发病率的影响[J].中西医结合心脑血管病杂志，2016，14(24)：2964-2966.

R743.3 R255.2

B

10.3969/j.issn.1672-1349.2016.24.039

1672-1349(2016)24-2964-03

2016-06-27)