抗肿瘤治疗相关的血管毒性

韩煦综述，夏云龙审校

抗肿瘤治疗相关的血管毒性

韩煦综述，夏云龙审校

随着细胞毒性化疗药物、靶向药物的临床应用增多，肿瘤相关的死亡率逐年下降，而抗肿瘤治疗相关的血管毒性也随之而来，引起如高血压、肺动脉高压、典型及不典型胸痛、急性冠状动脉综合征等一系列问题。因此，本综述旨在对目前细胞毒性药物、分子靶向治疗药物血管毒性的相关研究加以归纳。

综述；肿瘤；血管毒性

肿瘤及心血管疾病作为慢性非传染性疾病的四大类型之一，其社会经济学和国家医疗负担在全球范围内不断增长。最近一项研究表明，在长期存活的肿瘤患者中，患有心血管疾病的风险非常普遍并且长期影响肿瘤患者的健康状况和生活质量[1]。在应用药物辅助治疗的乳腺癌患者中，肿瘤治疗相关的心脏血管毒性累计发生率高达33%[2]，提示抗肿瘤治疗可直接导致心脏疾病并加速心血管疾病的发生或增加心血管疾病发生的风险，因此一门新兴的学科——肿瘤心脏病学应运而生，欧洲心脏病学会也发表了相关纲领性文件[3]。尽管抗肿瘤治疗所致心脏毒性的机制、监控及管理已引起人们的关注，但其血管毒性仍未得到充分重视，此外，新型化学治疗（化疗）药物应用时所带来的血管毒性在短期随访内未被明确识别以及认知。因此，本文旨对化疗药物所致血管毒性的临床表现及病理机制加以综述。

1 系统性高血压

新发高血压及病情逐渐进展的高血压在众多化疗药物的应用过程中均可见到，尤其是在使用具有抑制血管内皮细胞生长因子（VEGF）信号通路功能的药物的人群中更为常见。贝伐单抗作为VEGF类中首个被应用的药物，有70%的可能引发高血压，比设想中高约20%~30%。此外，在不同肿瘤类型和不同种族人群中高血压的发病情况各不相同，例如患有肾细胞癌的患者中高血压的发生率偏高，在参与阿西替尼临床试验的日本人中，约有84%的人新发高血压，其中70%为高血压三级[4]。这类服用化疗药物所致血压值升高的高危人群临床特点为既往高血压病史、年龄≥60~65岁、吸烟史、高脂血症或糖尿病病史。大部分患者在化疗疗程起始时期，收缩压约升高10~20 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），舒张压约升高5~15 mmHg，并且在使用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）化疗的患者中血压在使用的数小时内便可升高[5]。

VEGF抑制剂导致血压升高发生的机制尚未明确，可能的机制之一为继发于血管内皮细胞功能失调和毛细血管稀疏的血管抵抗[5]，这与之前大家公认的结论相一致，即VEGF在血管新生及由血管内皮细胞一氧化氮（NO）合成酶所产生的NO方面的影响，而NO对于维持正常的血管内皮细胞功能、血管稳态及血管新生方面至关重要。此外，内源性NO系统的激活可能为另一促进因素，然而很多临床研究对于肾素—血管紧张素系统的作用方式莫衷一是。

2 肺动脉高压

肿瘤患者中呼吸困难常常表现各异，并且可被肿瘤治疗所诱发。达沙替尼作为一种BCL-ABL基因的酪氨酸激酶抑制剂，被用于费城染色体阳性的白血病患者中，会导致前毛细血管肺动脉高压。在应用达沙替尼的患者中，高达11%的比例出现肺动脉压力增高，肺动脉压力平均值为46 mmHg，右心室收缩压平均值为65 mmHg[6,7]。尽管在终止治疗后情况会得到改善，但是达沙替尼所致肺动脉高压可能并不能完全逆转。在9例服用达沙替尼并同时确诊为肺动脉高压的患者中，在停止使用达沙替尼4个月内8例患者的临床表现、肺功能或血流动力学有着不同程度的改善，其中3例患者通过使用NO受体拮抗剂或钙拮抗剂进行抗肺动脉高血压治疗，在9个月的随访后，大部分患者并未完全达到临床表现和血流动力学的完全恢复，没有患者恢复正常的肺动脉压力值[6]。

一项实验表明，在患有慢性低氧血症的患者中，VEGF受体2抑制剂的使用会导致肺动脉高压的再发。除此之外，仅内皮细胞的VEGF受体2缺陷也会造成血管再生的减少和影响肺内动脉血栓的分解。Rho激酶介导的血管收缩有助于加重阻塞性肺动脉高压的严重程度。重要的是，并非所有的TIK均和肺动脉高压有关，无论是否为VEGF信号通道直接介导，这可能是因为不同的靶分子之间差异显著所致。达沙替尼的限制使用在体内和体外实验均表现出治疗肺动脉高压的最好效果，这是由于相伴随的血小板源生长因子受体和Src激酶的同时抑制[8]。伊马替尼尽管在实验研究对肺动脉高压的改善效果欠佳，但是在临床实践中却能够显著改善肺动脉高压及提升活动耐量。达沙替尼所致肺动脉高压的机制仍尚未明确，但是其和渗出性胸腔积液、心包渗出液及胸膜、支气管肺泡灌洗液、肺组织活检中淋巴细胞的聚集关系表明可能存在免疫机制。

3 典型及不典型胸痛

和呼吸困难类似，有许多病因均能导致肿瘤患者胸痛的产生，包括肺栓塞、心包刺激及心肌缺血，而许多化疗药物都可以引起心肌缺血的产生，其中最经典的例子就是5-氟尿嘧啶，它将会引起1%~18%的用药患者产生胸痛的症状，而它的前体药物卡培他滨会有低于其一半的胸痛产生。胸痛的产生可以非常迅速，甚至在全身血药浓度达到顶峰时候即可产生，并可导致血管反应性的改变。胸痛的种类包括劳累型心绞痛、静息型心绞痛及变异型心绞痛，这是由于化疗药物改变了控制血管平滑肌细胞张力的信号通路从而引起血管的收缩。

VEGF信号通路抑制剂是另一类已知的和心绞痛有关的药物，造成的心绞痛发病率1%~15%不等。内皮细胞功能失调在心绞痛的发病机制中可能起着重要作用，因为VEGF受体信号通路的抑制会通过影响Akt/PKB通道从而改变内皮细胞NO合成酶的活性。此外，在氧化应激中内皮细胞NO合成酶的耦联和增加可能同时发生，引起内皮细胞系统的激活，进而造成血管活动度及结构的异常。索拉非尼可以干扰血管平滑肌细胞Rho激酶的活化从而进一步加重血管的痉挛，在使用索拉非尼化疗的患者中，在仅仅四年时间内血管动脉粥样硬化就发生了迅速的进展，在冠状动脉（冠脉）造影上显示从最初正常的冠脉到左主干的中度狭窄[9]，以上的动态改变已被通过使用全VEGF受体抑制剂的研究所证实[10]。此外，同在其他实验模型中使用的血管生成抑制剂类似，贝伐单抗可以减少血管的再生和已存在的斑块的生长。因此，VEGF信号通路抑制剂在改变血管活性及改善的动脉粥样硬化疾病的发展进程中有着独一无二的重要作用。

4 急性冠脉综合征

肿瘤患者中可以出现从不稳定性心绞痛到急性心肌梗死甚至心脏猝死等一系列急性冠脉综合征。由上可知，很多化疗药物可以改变冠脉血管的反应性从而出现静息和不稳定性心绞痛的表现，随着冠脉血管收缩程度的增加和持续时间的延长，患者甚至会出现心肌梗死以及室性心动过速、心室颤动等心律失常，这些副作用在使用5-氟尿嘧啶和卡培他滨的患者中均有报道[11-13]。在应用紫杉醇、吉西他滨、利妥昔单抗及索拉非尼化疗患者中，持续的血管痉挛也会引起急性冠脉综合征的表现。肿瘤患者由于冠脉疾病或者冠脉血管解剖学的异常例如心肌桥可以导致心肌贮备功能显著降低从而诱发心动过速、低血压、低氧血症及贫血而导致急性冠脉综合征的产生。急性冠脉综合征有着共同的病理生理学基础，即在冠脉粥样硬化斑的基础上，发生斑块破裂或糜烂、溃疡，并发血栓形成、血管收缩、微血管栓塞等导致急性或亚急性的心肌供氧减少。肿瘤患者由于应用化疗药物导致血管内皮细胞功能失调从而会引起斑块的破裂和糜烂，一个典型的例子是顺铂单独或联合应用博来霉素及长春碱类药物，在冠脉造影上显示为显著的单一血管甚至多条冠脉血管的栓塞，此外，即使在化疗结束的很多年后顺铂的水平仍然可以被检测到，因此可能作为胸痛发作及急性缺血事件的危险因素。

VEGF信号通路级联放大系统对于血管内皮细胞功能有重要意义，这可能是VEGF通路抑制剂引起心肌缺血事件的主要原因。致死性心肌梗死极少见，仅见于0.1%的患者，但是在应用贝伐单抗的患者中有2%发生急性冠脉综合征，比对照组高出至少2倍的风险[14]，这个风险受患者本身及治疗相关因素所影响，例如联合应用5-氟尿嘧啶或者卡铂治疗会使总体动脉血栓栓塞事件的发病率高2倍以上，从1.7%增至3.8%，并且在65岁以上患者中更为常见，发病率为7.1%，对于既往发生过动脉血栓栓塞事件的患者而言，其发病率高达15.7%。VEGF受体TKI导致动脉血栓栓塞事件的相对危险性为贝伐单抗的1.5~2倍，在舒尼替尼、帕唑帕尼和索拉非尼中均被报导。尽管在应用舒尼替尼的患者中斑块的破裂仅见于其他部位的血管，冠脉系统尚未有报道[9]，但是一系列回顾性研究报道了约有10%应用舒尼替尼或索拉非尼患者出现伴随心肌标志物的升高、局部室壁运动异常的急性心脏事件，但是在冠脉造影上尚未出现明显异常。VEGF抑制剂对于血小板功能的影响可能为其造成急性血管事件的另一诱发因素。血小板因子Ⅳ与肝素诱导性血小板减少症的病理生理机制密切相关，和血小板因子Ⅳ相似，VEGF与肝素结合，及贝伐单抗和免疫复合物的沉积可以和CD32结合，导致血小板聚集及诱发促凝活性。

5 结语与展望

恶性肿瘤和心血管疾病是人类死亡的两大主要原因，肿瘤患者在接受化学药物治疗过程中和结束之后可能会引起血管毒性，这需要引起更多的心血管内科及肿瘤科医生的共同重视。但其病理生理机制尚未完全明确，需要更多的实验及临床研究进一步完善，从而对抗肿瘤药物引起的血管毒性的预防及治疗产生指导意义。

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2016-07-24)

(编辑:汪碧蓉)

116011 辽宁省大连市，大连医科大学附属第一医院 心律失常科

韩煦 硕士研究生 研究方向为心律失常 Email: dyhanxu@163.com 通讯作者：夏云龙 Email: yunlong_xia@126.com

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1000-3614（2017）07-0716-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.07.026