Evolocumab治疗高脂血症的研究进展

黄纬凌 杨 俊 杨 简

(三峡大学心血管病研究所 三峡大学第一临床医学院心内科，湖北 宜昌 443003)

Evolocumab治疗高脂血症的研究进展

黄纬凌 杨 俊 杨 简

(三峡大学心血管病研究所 三峡大学第一临床医学院心内科，湖北 宜昌 443003)

他汀类药物；PCSK9抑制剂；高胆固醇血症

HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类药物)给药降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)是当代降低动脉粥样硬化性血管疾病发病率和死亡率的策略的一个重要组成部分，然而如何解决其治疗过程中的不耐受性始终是一个难题〔1〕。evolocumab作为一种最新研制的前蛋白转化酶枯草溶菌素(PCSK9)抑制剂，在最近的临床试验中表现出较好的临床结果与研究价值。

1 PCSK9的组成

PCSK9基因被发现主要是在成人肝细胞表达，PCSK9基因属于前蛋白转化酶(PCs)家族，由信号肽、前结构域(PD)、催化结构域(CD)、C-末端结构域(CTD)，富含半胱氨酸和组氨酸的域以无活性的酶原形式合成。PCSK9在成熟过程中，经过两步裂解，以形成一个活性蛋白酶。首先，PD和CD之间进行肽骨架切割，此时PD仍然绑定到CD，抑制其活性直到PD产生有活性的PCSK9蛋白酶〔2〕。mAb1是一种PCSK9抗体，通过结合PCSK9 的CTD起作用，它阻止一些区域的基因突变和功能改变，显著抑制PCSK9导致的LDL受体(LDLR)减少和LDL-C摄取增加。LDL-C在血液中被在肝细胞表面的LDLR结合形成复合物，复合物经过网格蛋白介导的内吞作用进入肝细胞内涵体，因为pH酸化作用，LDL-C被降解，而LDLR被回收并返回到细胞表面，而PCSK9 可以结合肝细胞表面的LDLR，降解LDLR〔3〕。

2 evolocumab的作用机制

脂蛋白的升高已被确定为冠心病的独立危险因素。调节脂蛋白的受体包括LDLR、极低密度脂蛋白受体(VLDLR)、LDLR相关蛋白(LRP)-1、B1型清道夫受体(SR-B1)和纤溶酶原受体。在这之中LDLR被认为是发挥最主要作用的受体，而evolocumab的作用是保护LDLR，临床研究证实给予PCSK9抑制剂后血浆中的脂蛋白水平可以减少30%〔4〕。循环中的LDL-C是受LDLR调节，在LDL-C和LDLR的一系列复杂的相互作用后LDL-C被降解，受体再循环回到细胞表面。PCSK9 结合LDLR并将其运送到溶酶体退化，PCSK9的增益功能和损失的功能点突变可以直接引起升高和降低水平LDL-C因为PCSK9是一种可以发生自溶的丝氨酸蛋白酶，PCSK9的自溶是介导蛋白质从细胞内分泌到细胞外的重要途径〔5〕。胰岛素诱导PCSK9的表达参与了PCSK9内源性调节，胰岛素使PCSK9基因mRNA和蛋白的表达增加，并降低了在PCSK9依赖性LDL的半衰期，肝细胞的胰岛素信号通路阻断或基因敲出会显著降低PCSK9的表达。同时，胰岛素增加LDLR降解，在胰岛素存在的情况下，只有16%的LDLR蛋白保持活性〔6〕。他汀类药物增加了LDLR的生成并且促进LDL的吸收。PCSK9阻止LDLR形成封闭的构象，导致受体敏感性增加，易于被降解。PCSK9会增强LDLR降解，所以抗PCSK9药物可以促进他汀类药物的降脂作用〔7〕。

3 evolocumab的临床试验

3.1evolocumab的安全性 一项来自Krittanawong等〔8〕的荟萃分析结果表明，evolocumab通过减少LDL-C的机制显著降低不能耐受他汀类药物治疗的患者发生心血管事件风险，并指出Eevolocumab是降低心血管疾病事件的一个有价值的选择。在一项由新英格兰发表的为期11.1个月，旨在评估evolocumab对血脂水平、安全性和心血管事件(包括死亡，心肌梗死，不稳定型心绞痛，冠状动脉血运重建术，脑卒中，短暂性脑缺血发作与心力衰竭)影响的研究显示：神经认知事件的报道在evolocumab组较多，其他不良事件与对照组发生率相似，心血管事件发生的风险大大减少(0.95%vs 2.18%)〔9〕。然而GAUSS-3实验发现evolocumab给药后不会降低心血管不良事件的发生，未来需要更多的临床病例以及长期的观察来判断evolocumab给药到底对心血管事件的影响情况如何〔10〕。evolocumab在安全性和耐受性都很良好，在很大程度上常见的不良事件的发生率与安慰剂或依折麦布与对照组没有显著差异，不同剂量的evolocumab关于治疗的安全性没有明显差异。抗PCSK9抗体显著降低LDL-C水平，提高HDL-C水平，并导致有利其他脂类的变化，但是研究者没有观察心血管事件在evolocumab和对照组的发生情况是否有差异〔11〕。无论是2 w 1次还是每月1次的evolocumab给药剂量其安全性是相似的，研究还发现，evolocumab也增加HDL-C 10%～17%。这个由PCSK9抑制增加HDL-C的机制尚不明确，但有一个可能的解释是通过降低LDL-C、胆固醇酯转运蛋白活性降低，间接提高HDL-C水平〔12〕。

3.2evolocumab的有效性 Robinson等〔13〕在给予中高强度他汀类药物治疗4 w后加用evolocumab发现，高强度(阿托伐他汀80 mg)较中等强度(阿托伐他汀10 mg)而言，可有额外获益(LDL下降66%vs 63%)；他汀类药物联合evolocumab较依折麦布降脂效果更优(高强度58%vs 13%，中等强度76.8%vs 32.4%)，在不良事件发生率也有优势(36%vs 40%)，然而该研究并未探讨是否高强度较中等强度他汀药物降脂有更容易出现不良反应。另一项围绕高脂血症合并糖尿病患者的荟萃分析也发现，不仅在非2型糖尿病患者中口服evolocumab可导致LDL降低60%(95%CI51～69)比起对照组，在2型糖尿病患者中，相比对照组evolocumab也可以减少55%的LDL以及总胆固醇，其有效程度甚至超过依折麦布，但同时发现，2型糖尿病在一定程度上影响evolocumab在降低LDL中发挥作用〔14〕。MENDEL实验发现抗PCSK9药物联合或不联合治疗他汀类药物都能够强力和快速的减少LDL，合并他汀类药物的总体疗效较单用PCSK9要轻微增加，高剂量的evolocumab治疗方案，研究者注意到没有在LDL-C的浓度有显著降低。evolocumab的降脂效果和持续时间曲线呈剂量依赖性，高剂量的给药会导致LDL-C更明显和持久的下降〔15〕。

3.3evolocumab的应用条件 10%～20%的患者由于肌肉相关副作用，无法耐受他汀类药物(至少2种)强化降脂，对于这部分患者而言，给药evolocumab比依折麦布在高胆固醇血症患者中有更好的安全性；使用他汀类药物治疗的患者更可能在联合依折麦布应用中出现肌痛(8%vs 18%)，evolocumab治疗的患者相比依折麦布更有可能实现LDL-C降至目标水平，evolocumab显着减少载脂蛋白B，脂蛋白(a)，非HDL-C和载脂蛋白B /载脂蛋白A-I总胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇的比值(P<0.001)〔16〕。目前的脂质管理指南建议针对LDL-C的浓度在治疗12 w后应控制在(<2.6 mmol/L)或使LDL-C降低的百分比(≥50%)，研究发现evolocumab给药12 w后98%患者可以达到LDL-C<2.6 mmol/L的标准，面对接受他汀类药物治疗可能无法实现这个目标的患者应该考虑接受evolocumab治疗〔17〕。

3.4evolocumab的应用时间 Blom等〔18〕进行的以评估evolocumab的安全性和治疗52 w后的疗效的3期临床试验发现，evolocumab治疗可显著减少水平的载脂蛋白B，非高密度脂蛋白胆固醇，脂蛋白(a)和甘油三酯和一系列心血管风险，然而长期服用的获益较服用12 w而言并无明显增加，不仅如此，evolocumab联合他汀类药物治疗4 w后其降低LDL的效果与单独口服他汀类药物无差异。给药evolocumab最常见的不良反应主要为鼻咽炎、上呼吸道感染、流感和背部疼痛。这主要在长期给药时出现，由于其疗效主要在4 w后与单独口服他汀药物无差异，可能evolocumab只能作为开始入院接受他汀类药物治疗的患者为了降低他汀类药物药物副作用时的短期辅助用药。RUTHERFORD-2实验〔19〕在对331名患有家族性高胆固醇血症的患者的临床研究发现，每月给药evolocumab 420 mg或者每2 w给药140 mg配合他汀类降脂药的患者在12 w内也可以显著降低LDL-C和载脂蛋白B，且每2 w给药evolocumab 140 mg疗效优于420 mg(-61.3% vs -55.7%)。这一结果提示对于家族性高胆固醇血症的患者可能应长期给予evolocumab和他汀类药物的联合治疗以期望降低他汀药物单独使用时不可耐受的情况。

4 结 论

evolocumab可以提供显著的收益在LDL-C的降低而不会增加的可能性不良的临床效果，由此引发一个猜想，由于evolocumab联用他汀类药物可以显著改善不良事件的发生情况，是否可以通过合用evolocumab减低他汀类药物的服用，达到最佳获益，众所周知高剂量的他汀类药物在部分患者体内可以导致转氨酶升高3倍以上。由于evolocumab的不良反应较少，如果它可以在一定时间及程度上替代他汀类药物，将会为不能耐受大剂量他汀类药物治疗的患者带去福音。

1Stone NJ，Robinson JG，Lichtenstein AH，etal.2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults：a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines〔J〕.J Am Coll Cardiol，2014；63(25)：2889-934.

2Seidah NG，Benjannet S，Wickham L，etal.The secretory proproteinconvertase neural apoptosis-regulated convertase 1(NARC-1)：liver regeneration and neuronal differentiation〔J〕.Proc Natl Acad Sci U S A，2003；100：928-33.

3Schiele F，Park J，Redemann N，etal.An antibody against the C-terminal domain of PCSK9 lowers LDL cholesterol levels in vivo〔J〕.J Mol Biol，2014；426(4)：843-52.

4Romagnuolo R，Scipione CA，Boffa MB，etal.Lipoprotein(a)catabolism is regulated by proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 through the low density lipoprotein receptor〔J〕.J Biol Chem，2015；290(18)：11649-62.

5Garvie CW，Fraley CV，Elowe NH，etal.Point mutations at the catalytic site of PCSK9 inhibit folding，autoprocessing and interaction with the LDL receptor〔J〕.Protein Sci，2016；25(11)：2018-27.

6Miao J，Manthena PV，Haas ME，etal.Role of insulin in the regulation of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9〔J〕.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2015；35(7)：1589-96.

7Page MM，Watts GF.PCSK9 inhibitors - mechanisms of action〔J〕.Aust Prescr,2016；39(5)：164-7.

8Krittanawong C，Kitai T，Zhang H，etal.Cardiovascular safety of evolocumab：a systematic review and meta-analysis〔J〕.Cardiovasc Drugs Ther，2016;30(6):645-6.

9Sabatine MS，Giugliano RP，Wiviott SD，etal.Efficacy and safety of evolocumab in reducing lipids and cardiovascular events〔J〕.N Engl J Med,2015；372(16)：1500-9.

10Nissen SE，Stroes E，Dent-Acosta RE，etal.Efficacy and tolerability of evolocumab vs ezetimibein patients with muscle-related statin intolerance:the GAUSS-3 randomized clinical trial〔J〕.JAMA，2016；315(15)：1580-90.

11Zhang XL，Zhu QQ，Zhu L，etal.Safety and efficacy of anti-PCSK9 antibodies：a meta-analysis of 25 randomized，controlled trials〔J〕.BMC Med，2015；13：123.

12Kiyosue A，Honarpour N，Kurtz C，etal.A Phase 3 study of evolocumab(AMG 145)in statin-treated Japanese patients at high cardiovascular risk〔J〕.Am J Cardiol，2016；117(1)：40-7.

13Robinson JG，Nedergaard BS，Rogers WJ，etal.Effect of evolocumab or ezetimibe added to moderateor high-intensity statin therapy on LDL-C loweringin patients with hypercholesterolemia:the LAPLACE-2 randomized clinical trial〔J〕.JAMA，2014；311(18)：1870-82.

14Sattar N，Preiss D，Robinson JG，etal.Lipid-lowering efficacy of the PCSK9 inhibitor evolocumab(AMG 145)in patients with type 2 diabetes：a meta-analysis of individual patient data〔J〕.Lancet Diabetes Endocrinol，2016；4(5)：403-10.

15Koren MJ，Scott R，Kim JB，etal.Efficacy，safety，and tolerability of a monoclonal antibody toproprotein convertase subtilisin/kexin type 9 asmonotherapy in patients with hypercholesterolaemia(MENDEL)：a randomised，double-blind，placebo-controlled，phase 2 study〔J〕.Lancet，2012；380(9858)：1995-2006.

16Stroes E，Colquhoun D，Sullivan D，etal.Anti-PCSK9 antibody effectively lowerscholesterol in patients with statin intolerance the GAUSS-2 randomized，placebo-controlled phase 3 clinical trial of evolocumab〔J〕.J Am Coll Cardiol，2014；63(23)：2541-8.

17Hirayama A，Honarpour N，Yoshida M，etal.Effects of evolocumab(AMG 145)，a monoclonal antibody to PCSK9，in hypercholesterolemic，statin-treated Japanese patientsat high cardiovascular risk〔J〕.Circ J，2014；78(5)：1073-82.

18Blom DJ，Hala T，Bolognese M，etal.A 52-week placebo-controlled trialof evolocumab in hyperlipidemia〔J〕.N Engl J Med，2014;370(19)：1809-19.

19Raal FJ，Stein EA，Dufour R，etal.PCSK9 inhibition with evolocumab(AMG 145)in heterozygous familial hypercholesterolaemia(RUTHERFORD-2)：a randomised，double-blind，placebo-controlled trial〔J〕.Lancet，2015；385(9965)：331-40.

〔2017-01-19修回〕

(编辑 袁左鸣)

国家自然科学基金(81170133、81470387)；湖北省科技支撑计划(2015BKA340);2016年三峡大学研究生科技创新基金(SDYC2016093)

杨 俊(1962-)，男，教授，硕士生导师，主要从事心血管疾病的临床及基础研究。

黄纬凌(1991-)，男，在读硕士，主要从事心血管系统研究。

R54

A

1005-9202(2017)16-4157-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2017.16.110