Th17/Treg细胞失衡在变应性鼻炎中的作用研究进展①

谭 倩 刘志丹 李晓燕 梁 薇

(上海市宝山区中西医结合医院针灸科,上海201999)

Th17/Treg细胞失衡在变应性鼻炎中的作用研究进展①

谭 倩 刘志丹 李晓燕 梁 薇

(上海市宝山区中西医结合医院针灸科,上海201999)

变应性鼻炎(Allergic rhinitis,AR)，又称过敏性鼻炎，是机体接触变应原后主要由IgE介导的鼻黏膜非感染性疾病[1]。目前变应性鼻炎的发病率呈明显上升趋势，已经严重影响到人类的生活质量、工作效率、精神状态及睡眠等。近年来，对变应性鼻炎的发病机制的研究也逐渐增多。既往主要认为变应性鼻炎的发病由Th1细胞、Th2细胞免疫失衡引起,且主要与Th2细胞应答增强有关[2]。但随着研究的深入，人们发现：变应性鼻炎的发生并不能完全用Th1/Th2免疫反应失衡解释，其过程中还涉及调节性T细胞(regulatory T cell，Treg)和Th17细胞之间的失衡[3]。

调节性T细胞有很多亚型，CD4+CD25+Treg被认为是其主要表型之一。CD4+CD25+Treg最先由Sakaguchi等[4]发现，小鼠被剔除CD4+CD25+Treg会引发多种自身免疫性疾病，而将这些调节性T细胞回输时则可抑制疾病的发生，该细胞被认为是一群具有免疫抑制作用的细胞。CD4+CD25+Treg细胞主要分泌细胞因子TGF-β1和IL-10，叉头状转录因子p3(Forkhead box p3 ，Foxp3)是其重要调控基因[5]。Th17细胞是另一种新的T细胞亚群[6]，以分泌IL-17细胞因子为特征，在促进炎症反应和自身免疫性疾病中发挥着重要作用[7,8]，RORγt是其调节免疫平衡中关键的调控基因[6]，调节Th17/Treg之间的平衡，有可能成为治疗炎症性疾病的新思路。

本文笔者主要对近几年研究Th17/Treg在变应性鼻炎的表现及其在变应性鼻炎中作用的研究成果进行总结，概述AR患者体内Th17、Treg细胞的临床表现，Th17、Treg细胞在AR动物模型中的表达及药物对其的调控，以及中医中药是如何通过调节Th17细胞和Treg细胞治疗变应性鼻炎的。

1 AR患者体内Th17、Treg细胞的临床表现

1.1 AR患者体内Th17升高 国内外文献显示变应性鼻炎的发生与Th17细胞增多有关。黄雪琨等[9]收集18例变应性鼻炎患者并与10例健康志愿者进行对照，通过检测其外周血中Th17细胞百分率及IL-17水平，发现AR组Th17细胞百分率、IL-17水平显著高于对照组。林向华等[10]选取60例慢性鼻炎患者与10例健康人对照，通过流式细胞术测定各组外周血中Th17细胞表达量，发现各组慢性鼻炎患者外周血中Th17细胞水平显著高于对照组。Huang等[11]通过比较32名AR患者与20名健康对照组外周血中Th17百分率、IL-17水平，发现AR组外周血中Th17百分率及IL-17水平明显高于对照组。这些均说明Th17细胞及其相关细胞因子的增多在变应性鼻炎患者体内是普遍存在的。

另外有研究发现变应性鼻炎患者服用药物治疗后，其体内的Th17、IL-17水平有明显改变。廖明等[12]收集80例急性发作期变异性鼻炎患儿并予口服氯雷他定糖浆治疗2周，对照组30例不予药物治疗，结果发现服用氯雷他定糖浆2周后，试验组患儿外周血中Th17细胞的阳性率及IL-17细胞因子水平较治疗前明显降低，且与对照组的差异缩小，说明氯雷他定糖浆可以通过下调Th17细胞阳性率，降低IL-17的表达水平来抑制变应性鼻炎的炎症反应。这从侧面说明变应性鼻炎药物可以有效缓解变应性鼻炎患者症状可能与药物调节Th17及其分泌的IL-17水平有关。

1.2 AR患者体内Treg表达下降 相关研究显示，变应性鼻炎患者体内普遍存在Treg细胞下降，同时Treg细胞分泌的相关细胞因子，如IL-10、TGF-β1亦呈下降趋势。黄雪琨等[13]通过检测32例AR患者和20例健康人外周血中Treg细胞及TGF-β1水平，发现AR组外周血中Treg细胞所占百分率显著低于健康对照组，同时TGF-β1水平AR组亦显著低于对照组。李保卫等[14]通过检测15例AR患者与15例健康人外周血中CD4+CD25+Treg细胞比例，发现AR患者外周血中CD4+CD25+Treg细胞比例明显低于对照组。米裕青等[15]通过对36例AR患者和19例健康对照者外周血中CD4+CD25+Treg百分率检测，发现变应性鼻炎患者外周血中的CD4+CD25+Treg细胞的百分率低于对照组。这说明Treg细胞的下降与变应性鼻炎的发生是密切相关的。

1.3 AR患者体内Th17/Treg比例失调 诸多研究发现，在AR患者体内普遍存在着Th17及相关细胞因子的升高，同时也存在Treg及相关细胞因子的下降。Huang等[16]通过检测14例AR患者和6例健康人血液中Th17、Treg百分率和IL-17、TGF-β1水平，发现AR组Th17细胞百分率和IL-17水平显著高于对照组，而Treg细胞百分率和TGF-β1水平显著低于对照组。刘莉等[17]选择42例AR患者(包括轻度23例、中重度19例)与20例健康人对照，检测其血清内的TGF-β和IL-17水平，发现中重度组和轻度组变应性鼻炎患者血清TGF-β表达水平明显低于对照组，而血清IL-17表达水平明显高于对照组，且随病情严重程度加重，血清 TGF-β表达水平明显降低，而血清IL-17表达水平明显升高。黄雪琨等[18]收集24例AR患者和16例健康志愿者，分别为AR组和对照组，检测其外周血中Th17和Treg细胞比例及血清中IL-17、TGF-β1水平，发现AR组外周血中Th17细胞百分率、IL-17水平明显高于对照组，而Treg细胞百分率、TGF-β1水平明显低于对照组，说明AR的发生与Th17细胞与Treg细胞免疫失衡相关。由此可知，Treg/Th17细胞失衡可能在AR发病中占有重要的地位。

2 Th17、Treg细胞在AR动物模型中的表达及药物的调控作用

在医学的发展过程中，动物模型是一种重要的研究途径，动物模型的应用避免了在人体进行实验所造成的危害，能够克服在人类研究中常遇到的伦理和社会限制。对于变应性鼻炎的研究诸多，有些研究在人体上进行是违背伦理的，所以AR动物模型的建立尤为重要。目前建立AR动物模型的方法，大多基于注射卵清蛋白+氢氧化铝[Al(OH)3]+生理盐水混合液，及卵清蛋白溶液鼻腔滴鼻，但不同实验中所用剂量和时程不一，较为通用的方法是50 μg卵清蛋白+5 mg Al(OH)3+1 ml生理盐水混合液注射小鼠腹腔，隔天1次，共14 d。第15天开始予5%卵清蛋白溶液双侧鼻腔点鼻，20 μl/侧，1次/d，连续7 d，最终通过症状学计分评估造模是否成功，分数>5表示造模成功[19-30]。

2.1 AR动物模型中Th17、Treg细胞的表达 史敏等[19]用以上方法建立AR模型后，用IL-17抗体干预，发现与对照组、治疗组比较，模型组小鼠外周血中IL-17、RORγt水平明显增高，且治疗组小鼠在鼻黏膜局部使用抗IL-17抗体后，IL-17细胞因子水平有一定程度的降低，且伴随局部炎症的减退和症状好转，因此推断Th17细胞的增多与AR的发生相关。宋辉等[20]用向小鼠腹腔注射致敏液[100 μg卵清蛋白+2 mg Al(OH)3溶于0.1 ml生理盐水混合而成]，隔天1次，共8次，第15天～第20天用500 μg卵清蛋白+10 μl生理盐水混合液滴鼻10 μl/鼻的方法建立AR动物模型。造模成功后，检测小鼠鼻黏膜中IL-17、 RORγt、 Foxp3 mRNA水平，结果发现模型组小鼠鼻黏膜中IL-17、RORγt、Foxp3 mRNA水平显著高于对照组，此研究说明AR动物模型中存在着IL-17、 RORγt、 Foxp3 mRNA的高水平表达，这可能与AR的发生相关。李颖等[21]用以上方法建立AR模型，发现模型组小鼠外周血中单个核细胞中的CD4+CD25+及Foxp3+CD4+CD25+Treg细胞的表达数量明显低于对照组，且有显著的差异，说明AR动物模型中Treg细胞呈下降趋势。Han等[22]向小鼠腹腔注射致敏注射液[由50 μg卵清蛋白+5 mg Al(OH)3+1 ml生理盐水组成的混合液]，隔天1次，共13 d。第14天开始用5%卵清蛋白溶液双侧鼻腔点鼻，10 μl/侧，1次/d，连续7 d的方法建立AR动物模型，检测小鼠脾脏单核细胞中的Foxp3基因表达水平CD4+CD25+Foxp3+Treg细胞百分比，发现AR组Foxp3基因表达水平及CD4+CD25+Foxp3+Treg细胞百分比均显著低于对照组。以上几个研究提示，在AR动物模型中Th17细胞及相关细胞因子呈上升趋势和Treg细胞及相关细胞因子呈下降趋势，此表达结果与其在AR患者体内的表达是一致的。

2.2 西药对AR动物模型中Th17/Treg的调节 纪越等[23]予模型组和治疗组小鼠0.2 ml致敏注射液[先用15 mg卵清蛋白粉剂+75 ml PBS制成卵清蛋白溶液，然后用3 ml卵清蛋白溶液+3%Al(OH)33 ml 制成致敏注射液]注射腹腔，隔天1次，共12 d；13～17 d开始以6%卵清蛋白滴鼻，20 μl/侧。第18天开始用5 mg/kg[2]罗氟司特灌胃干预治疗组，模型组继续予卵清蛋白溶液滴鼻，连续2周。结果发现治疗组小鼠鼻部炎症浸润稍减轻，另外用免疫印迹法检测小鼠鼻黏膜内RORγt、IL-17蛋白表达水平,发现治疗组的表达量显著低于模型组，说明罗氟司特能够抑制变应性鼻炎的炎症反应可能与降低变应性鼻炎小鼠体内RORγt、IL-17细胞因子的水平相关。以上研究提示西药(如罗氟司特)治疗变应性鼻炎的作用机制可能与调节Th17细胞分泌的细胞因子RORγt、IL-17水平相关。

姜婷婷等[24]向AR模型组和地塞米松(DEX)治疗组小鼠腹腔注射致敏注射液[由40 μg卵清蛋白、500 μl生理盐水、2 mg Al(OH)3， 混匀而成]，隔天1次，连续13 d；从实验第14天开始，AR组、DEX组用10% 卵清蛋白滴鼻激发致敏(10 μl/鼻)，同时DEX组用5 mg/(kg·d)地塞米松注射小鼠腹腔连续干预20 d；经过以上致敏以后，依据行为学观察，判断造模成功与否。通过行为学观察发现AR组10 min中内喷嚏、搔鼻频率和明显高于对照组，DEX组10 min中喷嚏、搔鼻频率和较AR组明显下降，且差异具有统计学意义。除了症状方面的变化，在细胞学方面AR组CD4+Foxp3+T细胞含量较对照组降低，而DEX组CD4+Foxp3+T细胞较AR组有所升高，且差异具有统计学意义，从而推断地塞米松可有效改善变应性鼻炎的炎症反应，可能与上调CD4+Foxp3+T细胞表达、扩增体内Treg有关。以上研究提示某些药物有效改善AR的炎症症状可能与下调Treg细胞水平相关。

Zhang等[25]先向BALB/c小鼠腹腔注射卵清蛋白致敏液致敏，再用卵清蛋白溶液滴鼻加强致敏，通过小鼠喷嚏、鼻痒等症状判断造模成功，造模成功后，予地昔帕明口服，结果显示AR小鼠鼻症状(打喷嚏、鼻摩擦等)明显减轻，且外周血中Th17细胞水平下降，Treg细胞水平上调，说明地昔帕明改善AR小鼠鼻症状可能与调节Th17/Treg比例平衡有关。

3 中医中药对AR动物模型中Th17/Treg失衡的调节

变应性鼻炎中医称为“鼻鼽”或“鼽嚏”。中医认为，本病系因脏腑功能虚损在先，继因感受风寒而引发，是正虚与邪侵共同作用的结果。中医学一般把鼻鼽分成肺气虚寒、卫表不固型；脾气虚弱、清阳不升型；肾阳不足、温煦失职型；肾阳不足、温煦失职型等4种类型，分别给予温肺散寒、益气固表；益气健脾、升阳通窍；温补肾阳、固肾纳气；清宣肺气、通利鼻窍等治疗。中医对变应性鼻炎的治疗方法不一，包括中药汤剂、穴位埋线、穴位贴敷等。下文我们将回顾近几年有关中医中药通过调节Th17/Treg水平治疗变应性鼻炎的研究。

3.1 下调Th17 有研究发现某些中药和穴位治疗可以有效地改善变应性鼻炎症状，其作用的机制可能与调节Th17及相关调控基因、细胞因子水平相关。

陈静等[26]把50只SD大鼠(雌雄各半)随机分成正常对照组、造模组[空白模型组、丙酸氟替卡松组、普通粉组(由白芥子粉、延胡索粉、细辛粉、甘遂粉组成，普通打粉机打粉)、超微粉组(成分同普通粉，粒径范围在0.1～75 μm，粒度分布中心D50约为10～15 μm，达300目以上)]，向小鼠腹腔注射致敏溶液[10 mg卵清蛋白(OVA)+30 mg Al(OH)3粉末+1 ml生理盐水制成混悬液]，隔天1次，共14 d，第15天开始用5%OVA 50 μl滴鼻/(侧/d)和 1%OVA 喷雾吸入 5 min，连续7 d。造模成功后，丙酸氟替卡松组予丙酸氟替卡气雾剂喷鼻，普通粉组及超微粉组对大椎、肺俞、肾俞进行敷贴，连续干预10 d 后采集大鼠外周血检测其IL-17、TGF-β1含量，发现超微粉、丙酸氟替卡松及普通粉均降低了AR大鼠的血清IL-17细胞因子水平，同时超微粉、丙酸氟替卡松及普通粉均使AR大鼠外周血清中TGF-β1含量升高，说明皮质激素、穴位敷贴改善变应性鼻炎症状可能与调节IL-17、TGF-β1水平相关。刘敏等[27]利用70只SD大鼠，将其随机分成空白、AR模型、AR西药(曲安奈德喷鼻剂)、AR穴位假埋线、AR穴位埋线等5组，后4组予卵白蛋白腹腔注射及鼻黏膜刺激法进行AR大鼠造模，造模成功后，后四组分别给予相应的治疗，结果发现：穴位埋线与曲安奈德喷鼻剂均可以明显减轻AR大鼠变应性鼻炎症状(喷嚏、流涕等)，并且穴位埋线组、西药组大鼠与AR模型组大鼠相比，其鼻黏膜中IL-17细胞因子的含量明显下降，从而降低了Th17的细胞水平。姚玉婷等[28]将48只SD大鼠随机分成6组(模型组，中药大、中、小剂量组，阳性对照组)，以卵清蛋白为致敏原建立AR动物模型，造模成功后，中药组给予各剂量鼻敏感方(主要由黄芪、干姜、桂枝、麻黄、五味子、乌梅等组成)，阳性对照组予氯雷他定水溶液灌胃，通过观察各组大鼠行为及测定血清IL-17、IL-10水平，结果发现中药各组和阳性对照组较模型组鼻痒、流涕、喷嚏等症状明显减轻，血清IL-17水平显著升高，IL-10水平明显下降。以上研究说明穴位刺激(穴位敷贴、穴位埋线等)和中药治疗变应性鼻炎的作用机制可能与下调Th17细胞水平及相关细胞因子水平相关。

3.2 上调Treg 史军等[29]将18只SD大鼠，随机分为空白组、模型组、中药组，连续向小鼠腹腔注射致敏溶液[由0.3 mg卵白蛋白、30 mg Al(OH)3及0.9% NaCl溶液1 ml混匀而成]，隔天1次，共8次，共15 d；从第16天开始用0.5%卵白蛋白及0.9%氯化钠溶液双侧鼻腔滴鼻，每侧0.05 ml， 连续7 d。第23天开始用益气温阳方(由黄芪、 干姜、 桂枝、 麻黄、 五味子等组成)2.5 ml灌胃中药组大鼠，共28 d。利用流式细胞术检测大鼠外周血中CD4+CD25+Treg细胞水平，结果发现：模型组大鼠体内CD4+CD25+Treg细胞水平较空白对照组显著降低，而中药组大鼠体内CD4+CD25+Treg细胞水平较模型组明显上升，说明益气温阳方可以通过上调CD4+CD25+Treg细胞水平改善变应性鼻炎症状。Shi等[30]将48只SD大鼠模型随机分成6组(正常对照组、模型对照组、益气温阳方低剂量、益气温阳方中剂量、益气温阳方高剂量、氯雷他定)，每组8只，后5组大鼠给予0.3 mg卵清蛋白、30 mg Al(OH)3及0.9% NaCl溶液1 ml混合液注射大鼠腹腔，1次/2 d，共14 d，第15天开始给予卵清蛋白溶液滴鼻，50 μl/侧，连续7 d，正常对照组予等剂量生理盐水注射腹腔和滴鼻，通过观察大鼠喷嚏、鼻痒等症状判断造模成功，造模成功后予益气温阳方低剂量、益气温阳方中剂量、益气温阳方高剂量、氯雷他定分别给予相应剂量的药物，经28 d治疗后，发现益气温阳方系列组及氯雷他定组大鼠鼻症状明显减轻，且大鼠外周血中CD4+CD25+Treg细胞数目明显高于模型对照组，而又低于正常对照组。以上研究说明中药有效改善变应性鼻炎症状的机制可能与上调CD4+CD25+Treg细胞水平相关。

另有苑伟等[31]总结出某些中药及中药汤剂(如雷公藤、黄芩汤、黄连解毒汤等)可以通过激活Treg，上调Foxp3基因的表达，促进抑炎因子IL-10、TGF-β的分泌，增强Treg细胞的功能，有效调节Th17/Treg的平衡，从而抑制机体过度免疫反应。但这些药物是否在变应性鼻炎中有同样的作用，需要进一步研究证实。

4 讨论

本文综述了Th17/Treg细胞亚群的平衡在变应性鼻炎病理过程和治疗中的作用，为机制研究和临床治疗提供了思路，但变应性鼻炎还与血清IL-4、IL-35表达水平有关[32,33]，且IL-35对于Treg/Th17细胞平衡可能具有调控作用，其表达水平降低可能会抑制Treg细胞的增殖并导致Th17细胞功能亢进及IL-17分泌增加，出现Treg/Th17细胞失衡，这可能是AR发生的重要机制和可供未来研究的治疗策略[34,35]。

另外，小RNA(microRNA,miRNA)与变应性鼻炎的关系也颇受关注：如单核苷酸多态性(Single-nucleotide polymorphisms,SNP)与变应性鼻炎易感性的关系研究发现：pre-miR-146a(rs2910164)的SNP可能与中国汉族人群变应性鼻炎易感性相关，其突变位点可能是变应性鼻炎易感性的分子标志物[36]，这为我们的研究提供了重要线索。另有研究发现变应性鼻炎患者鼻黏膜中 miR-7 和 miRPlus-E1194 等表达上调，miR-498、 miR-187、miR-874、miR-143、miR-886-3p、miR-224 和miR-767-5p 等下调[37]，结果提示这些小RNA可能是变应性鼻炎治疗的新靶点。与此同时，蛋白组学研究也发现：变应性鼻炎患者外周血CD4+T细胞中踝蛋白1、Nipsnap同族蛋白3A和谷氨酸-半胱氨酸链接酶调节蛋白表达上调[38]，AR患者接受过敏原刺激后的鼻腔灌洗液中乳铁蛋白、APOA1、α1-抗胰蛋白酶等3种蛋白表达上调[39]，这对解释变应性鼻炎病变早期的分子机制和可能的治疗靶点提供了潜在的依据。

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[收稿2016-06-15 修回2016-08-09]

(编辑 倪 鹏)

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10.3969/j.issn.1000-484X.2017.04.034

①本文受上海市中医药事业发展三年行动计划(2014-2016)、杏林新星计划项目(ZY3-RCPY-2-2041)和上海市宝山区卫生青年医学人才培养项目(bswsyq-2014-A05)资助。

谭 倩(1991年-)，女，住院医师，主要从事针灸临床机制研究，E-mail：tanqian2016@126.com。

及指导教师：刘志丹(1981年-)，男，医学博士，主治医师，主要从事针灸治病机理方面的研究，E-mail：liuzhidan@vip.163.com。

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1000-484X(2017)04-0638-05