营养与免疫干预的非酒精性脂肪性肝病动物模型研究进展①

侯 露 张 娟 彭晓蔓 刘朝奇

(三峡大学医学院，宜昌443002)

营养与免疫干预的非酒精性脂肪性肝病动物模型研究进展①

侯 露 张 娟 彭晓蔓 刘朝奇

(三峡大学医学院，宜昌443002)

随着人们生活水平的不断提高，生活习惯和环境等多种因素的改变，非酒精性脂肪性肝病(Nonal-coholic fatty liver disease,NAFLD)的发病率逐年升高，发病年龄也越来越年轻化，除中老年人以外，年轻人也成为发病的高危人群；非酒精性脂肪肝已严重威胁着人类的公共健康。进行 NAFLD 的发病机制和防治基础研究，都需要一种理想的实验动物模型。本文通过查阅文献资料，对目前广泛研究及前沿性的NAFLD多种动物模型的研究进行综述，为研究防治 NAFLD 提供基础理论依据。

NAFLD是一种无过量饮酒史的以肝实质细胞脂肪变性和脂肪贮积为特征的临床病理综合征，疾病谱随病程的进展而表现不一，包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(Nonalcoholic steatohepatitis,NASH)、肝硬化甚至肝细胞癌，是导致慢性肝病最常见的原因[1]。随着人们饮食结构、生活方式的改变，NAFLD的发病率大幅上升。NAFLD和代谢综合征关系密切，NAFLD是代谢综合征的肝脏表现。同时，在2型糖尿病(Diabetes mellitus,DM)患者中NAFLD的患病率高达75%，己成为危害人类健康最常见的肝病[2]。因此，NAFLD及伴随代谢性疾病的高发病率己成为全球关注的医学研究热点。

NAFLD的分子机制尚未清楚，可能的机制是“二次打击”学说。其假说是第一次打击涉及肝细胞内脂类的积累(脂肪变性)，从而激活免疫细胞；二次打击涉及肝脏炎症，导致NASH和其他严重的表现，而炎症反应是NAFLD及代谢综合征的共有特征。

肝脏是天然免疫系统的重要部位，它有各种各样的免疫细胞，如淋巴细胞、 Kupffer细胞、巨噬细胞、自然杀伤(NK)细胞和NKT细胞。肝脏也合成参与天然免疫的多种急性期蛋白、补体因子及模式识别受体(PRRs)，调节机体的免疫反应。游离脂肪酸水平升高，氧化损伤，肝实质细胞的死亡，肠通透性改变都能激发肝脏相应部位的免疫反应；Kupffer细胞、树突状细胞、T细胞、NK细胞等免疫细胞激活，释放出细胞因子刺激肝脏星状细胞，从而启动了组织纤维化修复反应，促进了NAFLD的发生和发展。 由组织损伤诱导的NAFLD激活了大量免疫细胞，导致非酒精性的脂肪性肝炎，进一步会导致肝纤维化、肝硬化、肝细胞癌等疾病的发展,同时也与心血管疾病的风险增加有关[3]。

为了研究NAFLD的发生发展机制，各种动物模型已广泛应用，一方面从高营养引起代谢紊乱制作模型即营养模型，是国内学者研究较多的造模方法，但存在造模周期长，成本高，不符合临床特征等缺点。越来越多的研究者通过基因操作方法建立NAFLD模型，也是当下研究的热门，尤其是对免疫细胞相关基因进行敲除或过表达，改变肝脏免疫细胞的功能，同时进行营养干预，使造模的准确度和效率可明显提升即免疫缺陷联合营养模型，对此我们分别对如下两个方面进行综述。

1 营养诱导NAFLD模型

代谢综合征是NAFLD的前驱症状和诱导因素，因此通过饮食干预导致代谢紊乱诱导NAFLD模型是目前最为常见的动物模型，其主要原理是通过摄入过多热量，引起肥胖，导致肝细胞脂肪变性。

1.1 高脂饮食 脂肪提供总能量的比例为45%～75%。高脂饮食是造成代谢综合征的直接且有效的方式，诱导的模型在病因、病理及发病背景方面与人类 NAFLD 发病机制最相似。该模型具有肥胖、高脂血症、胰岛素抵抗等代谢综合征表现，镜下可见大细胞性脂肪变性、肝小叶炎症、气球样变性、纤维化、Mallory 小体。流行病学研究发现，肥胖和糖尿病是非酒精性脂肪性肝炎和肝细胞癌发展的独立危险因素。高脂模型(脂肪、碳水化合物和蛋白质提供总能量的比例分别为71%、11%和18%)在生化方面较高程度地模拟了人NASH。有研究显示模型产生了氧化应激及重要致炎因子TNF-α表达增强。当然，模型的缺点是许多NASH所具有的病理形态特点不明显，如炎症病灶较分离，脂肪变性的程度较轻，最重要的是无法观察到肝组织的纤维化。Xu等[4]改良了模型饮食的成分与方法，采取猪油与胆固醇饮食，在第4周出现肝脂肪变性，第12～48周检测到肝炎变现，具有一定效果，在第24周可观察到明显的肝窦周纤维化。

缺乏肝纤维化表现和造模时间长是目前此模型面临的最大挑战。采取胃内插管，显著改善了高脂食物的摄取率及利用率，采用这种方法，模型会出现一系列症状，如高血糖、高胰岛素血症、高瘦素血症、葡萄糖耐受不良以及胰岛素抵抗。但组织病理学分析显示肝脏仅有轻度的脂肪变性。加入反式脂肪，模型的病理变化与人NASH的特征有更多的相似之处，极大地提高了病理水平的模拟度。但此类模型存在一大缺点：从饮食摄入方式的角度来说，乳剂完全由人工直接灌入胃中，因而在临床和病因学方面模拟程度差。总的来讲，在啮齿动物中高脂肪饮食可以很好地复制代谢参数的改变来观察人类脂肪肝,但肝脏病理结果并不是那么严重[5]。值得注意的是，Kohli等[6]在高脂肪饮食中加入一定比例的碳水化合物，喂养的小鼠肝脏氧化应激增强,肝组织巨噬细胞浸润、纤维化的发展也都明显优于单纯的高脂饮食建模的小鼠。随后，饮食中加入果糖运用类似的模式获得肝细胞损伤、炎症和纤维化的NASH的小鼠模型也被报道[7]。

1.2 果糖饮食 果糖不同于葡萄糖，它分布于全身的组织并被广泛利用，果糖主要在肝脏代谢，并且它能促进氧化损伤和脂质过氧化。一方面，其中的不饱和脂质氧化降解为炎症部位的各种介质。另一方面脂质过氧化反应的最终产物是4-羟基壬烯酸(4-hydroxynonenal，4-HNE)，其表现出对中性粒细胞趋化活性。有研究发现长期适量的果糖摄入能使从肠道进入门静脉的脂多糖的转运增加，此外，还能引起细菌过度生长以及肠渗透性的增加。这可能会导致肝Kupffer细胞活化，在肝脏中形成活性氧(ROS)，并通过核转录因子κB(NF-κB)诱导肝的TNF-α表达。TNF-α可以通过与肝细胞膜上的TNF-α Ⅰ型受体结合，促进肝细胞的凋亡，还可以抑制磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)活性，降低葡萄糖转运子(GLUT)的基因表达，诱发机体产生胰岛素抵抗，使机体空腹血糖含量增加。

在小鼠饮食中增加了30%的果糖，8周后显示甘油三酯水平增加4倍，体重也有显著增加，并且肝细胞发生脂肪变性[8]。虽然没有明确的动物模型研究表明果糖可以改变和NASH有关的代谢指标,但果糖被证实改变的生化指标与促进胰岛素抵抗密切相关[9]。

有实验在果糖和脂肪的基础上，加入胆固醇的饲料，得到了更好的小鼠模型：由脂肪占总能量的40%(12%的饱和脂肪酸,0.2%的胆固醇)和含有高果糖玉米糖浆的饮用水(42 g/L的浓度)组成，这个营养建模也被称为高脂肪、果糖和胆固醇(FFC)饮食。FFC与高脂饮食相比[脂肪占总能量的60% (1%的饱和脂肪酸)]，两种饮食都能够引起特征性的代谢综合征症状：肥胖、胰岛素抵抗和脂肪变性，但是高脂饮食没有肝纤维化的改变，FFC饮食小鼠病理结果展示了肝细胞有明显的气球样变和进行性的纤维化，同时与纤维化、炎症、内质网应激及脂性凋亡相关基因的表达也有增加[10]。FFC饮食强调了果糖和胆固醇膳食成分的添加对高脂饮食建立NAFLD和NASH模型的巨大贡献[10]。因此在小鼠NASH模型的建立中，增加果糖到营养过剩的饮食能够促进肝脏纤维化、肝细胞气球样病变、脂肪组织炎症[11]。

自然界中的果糖以游离形式大量存在于水果浆汁和蜂蜜中。20世纪 70 年代高果糖玉米糖浆(HFCS)引入食品加工业后，果糖大量存在于软饮料、糖果等食品中，如可乐HFCS热量比高达50%，果糖的摄入量逐年增高，特别是一些青少年以软饮料代水饮用。流行病学研究发现高果糖摄入与肥胖、血脂异常、代谢综合征发病相关。动物实验研究表明，高果糖饮食可致血脂异常、血糖增高、腹型肥胖以及血压升高，表现为典型的代谢综合征[12]。

1.3 蛋氨酸-胆碱缺乏饮食(Methionine and choline deficiency,MCD) 脂肪和蔗糖提供总能量的比例分别为10%和40%，蛋氨酸和胆碱在肝脏 β-氧化和VLDL生产的过程中起十分重要的作用。MCD饮食通过增加游离脂肪酸摄取和降低极低密度脂蛋白合成而导致肝内脂肪蓄积，造成肝细胞脂质积累和VLDL减少综合征。MCD饮食会造成小鼠体重下降，肝脏脂肪变性，周围组织伴发炎症或坏死。MCD鼠表现出的强烈的炎性反应，NF-κB在其中起重要作用，另外还可以检测到一些细胞因子的表达，如：TNF-α、IL-6 、TGF-β以及一些黏附分子的高表达，如：ICAM-1、VCAM-1和MCP-1，它们与免疫系统的活化密切相关。而有些炎性因子，例如肝细胞Cox-2的表达，可降低由MCD饮食引起的非酒精性脂肪肝炎症和肝纤维化[13]。

MCD模型在分子机制上可较好模拟人NASH，但仍存在一系列问题，与肥胖的NAFLD/NASH 临床患者相比，MCD饮食模型的甘油三酯和胆固醇水平降低；胰岛素、葡萄糖和瘦素水平也降低，而这些会对NASH带来的效应产生抵抗，从而影响造模。另外在病因学上，此模型也不具备很好的说服力。

2 免疫缺陷联合营养模型

炎症是非酒精性脂肪肝病发展中最重要的病理改变之一，也是肝脏从简单的脂肪变性到非酒精性脂肪肝炎的标志。在非酒精性脂肪肝炎中，炎症因子的水平(例如NLRPs、caspase-1、IL-1beta和 IL-18)均有升高。在肝脏，炎症复合物主要是在免疫细胞中表达，先天免疫的激活是触发和放大NAFLD/NASH相关病理改变的关键因素[14,15]。因此，弄清楚NAFLD/NASH所涉及的主要免疫细胞类型以及它们如何识别有关模式分子，或者弄清楚其模式分子通过结合表面模式识别受体，启动级联信号放大炎症反应的过程，可以为研究新的治疗策略提供帮助[16]。基于这样的思路，很多的实验利用基因敲除等技术制备免疫缺陷小鼠进行建模，结合传统的营养建模方法，极大提高了建模的效率，成为先进的NAFLD/NASH建模方法。

2.1 TLR-2敲除联合CD/MCDD模型 TLRs大量表达于Kupffer细胞膜表面，与NAFLD有密切关系。TLR-2通过运输酰化蛋白在脂质运输中起到了一定的作用。TLR-2基因敲除可提高实验小鼠患非酒精性脂肪性肝炎的概率[17]。在研究TLR-2对NASH发病机理的实验中，给 TLR-2-/-小鼠喂养CD或MCDD饮食8周后，对小鼠肝脂肪变性、炎症和坏死组织各部分进行评估。组织学评分显示，与野生型小鼠相比，TLR-2-/-小鼠的肝细胞损伤更严重。从冷冻肝脏样本中提取总RNA和信使RNA，对TNF-α、胶原蛋白α1、IL-10、过氧物酶体PPAR-γ、CD14进行实时定量荧光PCR及蛋白质水平分析。生化检查与组织学研究结果一致，与野生型相比，TLR-2-/-小鼠TNF-α的mRNA表达升高了大约3倍；而PPAR-γ的表达有所降低。实验研究表明，TLR-2缺陷小鼠高脂饮食更易诱导NAFLD的机制可能与相应的信号通路的改变有关。

2.2 CD1d基因敲除联合高脂饮食模型 自然杀伤T(NKT)细胞是一种先天性免疫细胞，肝脏中的含量尤其丰富，约占肝脏淋巴细胞的30%，容易被脂类抗原激活，他们是固有免疫和适应性免疫的桥梁，也是炎症反应的重要监控细胞[18,19]。 缺乏NKT细胞的小鼠通过高脂肪的饮食喂养更容易发生代谢紊乱。用CD1d-/-敲除的NKT细胞小鼠在喂养高脂肪食物之后更容易导致体重增加和脂肪肝。同时，CD1d-/-鼠在实验中所表现的肝脏中炎症基因大量表达的现象，说明了该品系的小鼠有更易发生NAFLD的趋势。运用量热法(Calorimetry)研究也证明了该品系小鼠对比于野生型小鼠有显著的食物摄取量的增加和代谢率下降的趋势。以上结果提示NKT细胞发挥炎症监管作用，有助于防止食源性肥胖和代谢功能障碍，同时NKT细胞可能在肝脏代谢和免疫系统之间的相互调节中发挥着重要作用，通过调节能量平衡，以保证肝脏的正常功能[20]。

2.3 CD40基因敲除联合高脂饮食 肥胖和2型糖尿病的病理生理学特点在啮齿动物和人类上的体现是脂肪组织和肝脏的慢性炎症，而CD40受体及其配体CD40L启动免疫细胞信号促进炎症反应。有研究发现缺少CD40的小鼠给予高脂肪饮食，结果显示了肝脏细胞因子水平的降低，但表现出肝脂肪变性、胰岛素抵抗和葡萄糖耐受降低。进一步应用血糖-高血胰岛素钳夹技术也发现CD40-null小鼠葡萄糖利用率降低和胰岛素抵抗。但是在CD40缺乏小鼠的脂肪组织有明显细胞因子水平的升高和炎性细胞的浸润，尤其是巨噬细胞和CD8(+)效应性T细胞。这些结果表明：①CD40-null小鼠的肝脏炎症反应降低，但出现肝脂肪变性；②CD40在抑制脂肪组织炎症上具有重要作用,从而防止肝脂肪变性[21,22]。

2.4 IFR-9基因敲除联合高脂饮食的模型 干扰素调节因子(IRFs)是一类调控干扰素转录的因子，有九种类型(IRF-1～IRF-9)，参与天然免疫与病原体的防御。干扰素调节因子9(IRF-9)是一个主要的调节干扰素转录的因子，有研究发现 IRF-9 的表达在肥胖小鼠体内明显降低。应用 IFR-9基因敲除小鼠，给予长期慢性高脂食物饲养，小鼠表现为肥胖、胰岛素抵抗及肝脂肪变性和炎症反应。而应用食源性或基因型(ob/ob)肥胖小鼠，通过腺病毒载体介导 IRF-9 的过表达，可明显增加小鼠的肝胰岛素敏感性，有效改善肝脂肪变性和炎症反应。进一步采用酵母双杂交文库筛选系统研究IRF-9与辅酶因子之间的相互作用，发现IRF-9与过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR-α)具有相互作用，PPAR-α是一个重要的代谢相关的核受体，它能够激活下游目标基因，降低胰岛素耐受和改善IRF9缺乏的小鼠肝脂肪变性和炎症。由此得出结论 IRF-9 通过与 PPAR-α 相互作用能够降低肝脏的IR、脂肪变性和炎症反应[23]。而IFR-9基因敲除小鼠在构建免疫缺陷联合营养NALFD模型上提供了很好的条件。

2.5 精氨酸酶2基因敲除联合高脂饮食 精氨酸酶是催化水解L-精氨酸生成鸟氨酸与尿素的反应酶。分为1和2型，1型主要表达于肝细胞，而2型主要表达于免疫细胞，尤其是巨噬细胞。精氨酸酶2可与诱导型一氧化氮合酶(iNOS)竞争底物，这两种酶的平衡在调节免疫反应和巨噬细胞的激活中起着至关重要的作用。天然免疫包括巨噬细胞的激活在肝脏脂肪变性到脂肪性肝炎这一疾病进展中具有重要作用。

Navarro等[24]利用Arg2-/-小鼠建模，通过高脂肪喂养，来检验缺乏精氨酸酶2能够促进小鼠从单纯的肝脂肪变性进展为脂肪性肝炎这一假设。精氨酸酶2-因子敲除Arg2-/-小鼠经短期(7周)喂养高脂肪饮食后，发现小鼠肝脏以显著的脂肪变性为特征。这些变化与全身的代谢无关，而与参与肝脂肪从头合成的基因的mRNA水平显著提高有关，肝损伤和炎症伴随着血清ALT的升高，标志着F4/80阳性细胞的浸润，炎症因子的基因表达水平增加。另外，Arg2-/-小鼠接受尾静脉注射包裹了氯膦酸二钠的脂质体(CLOD)，选择性耗竭肝巨噬细胞，结果发现肝脏脂质沉积明显减少，合成脂肪的mRNA表达趋于正常化。这些结果显示精氨酸酶2通过巨噬细胞介导肝脂质沉积和肝损伤，提示精氨酸酶2在脂肪性肝炎中的重要作用[24]。

3 展望

人类疾病动物模型在医学发展中起着重要作用，以自然发生作为人类疾病研究的模型已经不能满足科学研究的需要。最“准确”营养膳食模式包含了所有的西方饮食的膳食组成部分，包括脂肪、果糖和胆固醇，这样的饮食复制NASH的组织病理学特征周期需要持续20周及以上。

通过基因改造构建的NASH模型，虽然先天免疫系统的激活介导的无菌性炎症反应是一个非酒精性脂肪肝炎的关键特性，但是单纯炎症的建模会导致缺乏代谢疾病这样一个关键的特征,在病因上，与人类由代谢综合征引起的疾病有绝对的差异,这个方面是导致这类模型建模受限的主要原因。

随着生物技术的不断发展，复合模型结合了基因和饮食模型的双重特征，可以缩短造模时间，最大程度上模拟人类NAFLD，有着广阔的应用前景。

一个合格的动物模型应该具有所有人类NAFLD/NASH的特征性，包括：肥胖、胰岛素抵抗、肝脂肪变性、炎症和纤维化。理想状态下，模型动物基因的转录的变化也要和人类NAFLD/NASH的一致，然而目前还并没有一种理想状态的小鼠模型建模，当前多数小鼠模型不能完全概括人类的全部特征[5]。相关文献提出了一些参与无菌性炎症应答的通路与NASH有关,凸显了脂肪组织失调是人类NASH的关键特性[25，26]。

综上，未来 NAFLD 动物模型应致力于：①为了最大程度的模拟 NAFLD的疾病进展寻找最佳的基因和饮食混合模型；②建立统一的模型评价标准;③对于高脂饮食模型应寻找一个重复性较好且能将食源性肥胖与肝脏和脂肪组织功能障碍相结合的模型,如FFC饮食；④除了关注实验动物的肝脂肪变性、炎症和纤维化，也应该多关注脂肪组织炎症；⑤随着对发病机制的研究逐步深入，筛选出与NASH相关性高的易感基因或者影响脂肪代谢途径的相关基因和代谢通路，以培育出更多特殊品系的动物，逐步缩小动物模型与人类 NAFLD 间的差距。

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[收稿2016-08-15 修回2016-10-21]

(编辑 倪 鹏)

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.04.032

①本文受国家自然科学基金(81473461)资助。

侯 露(1995年-)，女，主要从事临床医学研究，E-mail：1026044915@qq.com。

及指导教师：刘朝奇(1962年-)，男，博士，教授，主要从事免疫学方面研究，E-mail：ctgulcq@163.com。

R575.5

A

1000-484X(2017)04-0630-05