携带多形性CYP2C19基因与氯吡格雷抵抗研究进展

滕振青综述，高方明审校

携带多形性CYP2C19基因与氯吡格雷抵抗研究进展

滕振青综述，高方明审校

氯吡格雷是治疗急性冠状动脉综合征（ACS）、预防经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后支架内血栓和再发缺血事件的基石药物。细胞色素CYP2C19基因对氯吡格雷疗效起一定作用，携带CYP2C19*2和*3功能缺失等位基因，可以解释药物功能减低现象。但不同种族患者的氯吡格雷抵抗（CR）现象，并非都由细胞色素基因造成，其他基因变异型也可能与其药物抵抗相关。针对不同种族ACS患者，有必要进一步研究基因型检测联合血小板功能监测，共同指导临床应用抗血小板药物种类和剂量。

综述；血小板聚集抑制剂；基因

氯吡格雷已成为急性冠状动脉综合征（ACS）患者抗血小板聚集的基石药物[1-3]。因个体差异造成经皮冠状动脉介入治疗（PCI）患者术后应用氯吡格雷疗效不同[4，5]，氯吡格雷不耐受者称为“氯吡格雷抵抗（CR）”，造成支架内血栓、再发急性心肌梗死、猝死等缺血事件。ACS患者药物低反应人群中，大部分携带突变细胞色素CYP2C19基因[6]，该基因可编码体内影响氯吡格雷代谢的酶，可能造成氯吡格雷临床低反应。尽管美国食品药品管理局（FDA）认为携带该基因患者药物低反应原因很多，可能与年龄、性别、肥胖、现存疾病或药物和药物之间影响相关，但临床上ACS患者（尤其是PCI后）CR或者低反应具体机制仍不清楚。本文就近几年国内外对于细胞色素CYP2C19基因多形性与不同种族CR关系研究，进行简要综述。

1 CR定义及机制

体内血小板对氯吡格雷缺乏反应或反应性降低，称为CR或氯吡格雷低反应。产生机制可能是细胞色素CYP2C12基因突变导致，该基因*2位点缺失会使药物的有效激活酶减少，抗血小板作用降低。在东亚患者中，携带突变*3位点基因较多，造成血小板的高反应性，为心血管疾病独立危险因素[7]。国际上对CR发生原因及确切机制尚缺乏公认，大都针对特定国家、特定种群，对不同种族中ACS且接受PCI后患者不具有普遍性。

2 CR研究及进展

携带CYP2C19突变基因患者主要不良心血管事件发生率比非携带该基因患者高1.53～3.69倍[8,9]。2010-03 FDA对于氯吡格雷提出“黑框警告”，并建议弱代谢患者换用其他抗血小板药物或改变剂量[10]。同年，Shamir等[11]认为对于携带突变基因患者，可用双倍剂量药物治疗，但这种方案出血发生率会升高。Barker等[12]认为弱代谢患者是否增加药物剂量对其预后无统计学意义。这些研究只针对携带单个突变CYP2C19基因患者做研究，总体数目较少，不具有普遍性。

目前对携带突变细胞色素基因ACS患者存在药物抵抗或者药物低反应研究基本已定论。美国斯坦福大学、FDA等大型机构，在2013年发布的《对于检测CYP2C19基因多形性以及血小板活性的抗血小板治疗》指南中明确指出，对携带突变基因ACS患者（包含行PCI后的患者），若携带突变CYP2C19基因并产生氯吡格雷药物低反应现象，可增加氯吡格雷药物剂量，但会增加术后或预后不良心血管事件发生风险[13]。该指南更针对欧美人种，对于亚裔及黑人，仍有一定局限性。

3 细胞色素基因对于不同种族ACS患者影响

2012年Wu等[14]认为对于携带2个突变位点CYP2C19基因非ST段抬高型心肌梗死的中国患者，心肌梗死围手术期风险会显著增高。Chen等[15]认为与高加索人种相比，汉族中携带CYP2C19*2位点以及PON-1位点突变患者的比例较高，可能与患者使用氯吡格雷进行抗血小板治疗时，造成两种突变基因相互作用有关；虽然高加索人种使用氯吡格雷治疗产生的药物抵抗现象与PON-1基因无关，但PCI后再次发病危险因素与CYP2C19*2、*3 位点突变有关。以上两篇文章观点都针对携带突变细胞色素基因的中国心肌梗死患者，二者观点都表明：在我国携带突变细胞色素基因患者可能不在少数；对该部分患者用氯吡格雷进行抗血小板治疗可能会造成药物抵抗现象，需进行药物剂量调整或者更换抗血小板药物种类来减少远期不良事件发生。Xie等[16]认为对携带不同位点突变的细胞色素CYP2C19*2、*3基因患者，需制定个体化治疗方案。

2013年美国斯坦福大学及FDA联合发布有关携带突变CYP2C19基因患者使用氯吡格雷进行抗血小板治疗时应该增加氯吡格雷药物剂量的公告中，仍没有明确提出不同种族患者对CR是否存在相同的情况。Nagashima等[17]认为，无论是否携带该突变基因，患者出现不良心血管事件的发生率并无差异，甚至认为氯吡格雷药物代谢不良反应与是否携带突变CYP2C19基因无关。

Shetkar等[18]认为，在印度ACS患者中携带该突变基因很常见，但是否携带该突变基因对印度患者临床预后并没有不同；应建立大型临床研究来研究该基因多形性（位点不同）对氯吡格雷药物影响。与其他种族患者不同，印度患者携带突变基因最常见是CYP2C19*2和CYP2C19*17这两个位点，其没有考虑细胞色素基因其他位点突变会对氯吡格雷药物代谢造成影响，在观察部分服用氯吡格雷患者中，没测定患者服药前后血小板活性。Cresci等[19]认为在ACS黑人患者中，携带细胞色素CYP2C19*17或CYP1A2*1C基因患者出血风险更易增高，氯吡格雷药物代谢不良可以推断出是和患者的种族有关。

2014年陈纪林等[20]再次提出对于行PCI后的ACS患者，双联抗血小板还需针对患者是否携带突变CYP2C19基因进行个体化治疗以及评价其治疗效果。2015-02 Chen等[21]研究认为与非携带突变CYP2C19基因的我国ACS汉族患者对比，携带CYP2C19基因*2位点突变患者的血小板聚集率有明显升高，但对于携带CYP2C19基因*2位点个数（一个或两个）患者对比血小板聚集率，其没有明显差异，认为突变基因个数不是造成血小板聚集率升高原因，PON1 Q192R基因与突变CYP2C19基因作用类似，也可导致CR，增加携带该基因患者MACE事件，他的后续试验证实与不携带PON1 Q192R基因与突变CYP2C19基因患者相比，不论携带上述两种基因哪一种，其血小板抑制率都较非携带者低，即血小板据聚集率都较高，但携带PON1 Q192R基因与突变CYP2C19基因的哪一个甚至患者同时携带两种基因，其血小板抑制率均没有明显差异，但该研究仅对于我国汉族患者，对于其他民族患者并没有涉及。2015-03吴丹等[22]给予突变CYP2C19基因患者增加氯吡格雷剂量，发现高剂量组与常规剂量组的血小板聚集率有显著下降，说明高剂量氯吡格雷可降低ACS患者携带突变CYP2C19基因带来的不良心血管事件发生率。

2015-04牛璇等[23]发表的Meta分析中总结：（1）通过汇总各国发表文章、患者数目得出不论亚洲还是西方患者都存在携带功能降低的细胞色素基因；（2）携带该突变基因患者的临床预后是跟所在种族有一定关系；（3）氯吡格雷药物安全性对于不同种族无区别。但其并没将种族细分，仅将携带突变细胞色素基因的患者一分为二，对于纳入Meta分析中西方患者样本量过小，不具有代表性。2015-09 Calderón-Cruz等[24]提出墨西哥ACS患者药物低反应并非是由CYP2C19基因引起，药物抵抗与细胞色素CYP2C19基因多形态无关。2015年Ogawa等[25]认为，对于日本ACS是否携带突变CYP2C19基因患者使用普拉格雷相对于氯吡格雷而言，其持续抗血小板作用均较后者好，虽然氯吡格雷组的血小板的抑制率较前者低，其没有具体指出日本ACS患者突变的CYP2C19基因位点。

4 结论与前景

国内外研究普遍认为CYP2C19基因可作为接受氯吡格雷治疗的ACS患者发生高残余血小板反应和主要不良心血管事件的独立预测因子。目前公认CYP2C19基因对氯吡格雷的疗效起决定性作用，并且无功能CYP2C19等位基因中*2、*3携带者与氯吡格雷治疗后抗血小板反应性之间存在相关性。国内外对于携带细胞色素基因不同位点突变的不同种族患者对于CR仍无定论。

世界发表有关不同种族携带该突变基因患者文章较少，对携带该突变基因不同种族患者尚需进一步研究以提供更确凿证据，进而推动临床功能缺失型等位基因常规检测。医生在临床实践中使用氯吡格雷对患者进行治疗时仍缺乏相关指南来指导用药。故关于基因多态性与CR的关系需要更多中心、更大规模临床研究。

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2016-05-15）

（编辑：王宝茹）

830001 新疆维吾尔自治区乌鲁木齐市，新疆医科大学（滕振青）；新疆维吾尔自治区人民医院 心内科（高方明）

滕振青 硕士研究生 主要从事心内科方面研究 Email:tengzhenqing234@sina.com 通讯作者：高方明 Email:gaofangming@sohu.com

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1000-3614（2017）01-0101-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.01.025