他汀类药物治疗卒中后抑郁的研究进展

苑 杰，路月英，齐文风，郭 鑫，李丽娜，王 静

·新进展·

他汀类药物治疗卒中后抑郁的研究进展

苑 杰1，路月英2，齐文风2，郭 鑫2，李丽娜3，王 静4*

卒中后抑郁(PSD)是脑卒中患者常见并发症，具有较高的发病率和病死率，影响患者的生存质量，对预后产生消极影响。研究证实，他汀类药物除了使心血管疾病抑郁患者获益外，对神经系统疾病抑郁患者也有益处。本文就他汀类药物治疗PSD的现状、作用机制、安全可行性及存在的问题进行综述。

抑郁；卒中；他汀类药物；治疗；综述

卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)是脑卒中患者常见并发症，其具有较高的患病率、致残率和病死率[1]。PSD影响患者神经功能的恢复，对脑卒中预后产生消极影响，严重情况下可能使患者出现自杀行为，给家庭和社会带来沉重的精神和经济负担，因此积极防治PSD至关重要。他汀类药物的调脂、抗动脉粥样硬化等作用在心脑血管疾病患者中已得到广泛应用。研究证实，他汀类药物对抑郁症患者有积极作用[2]，其除了使心血管疾病抑郁患者获益[3]，对神经系统疾病抑郁患者也有益处。新的研究发现，他汀类药物可改善PSD[4]，因此可考虑将他汀类药物用于PSD的治疗。本文就他汀类药物治疗PSD的现状、作用机制、安全可行性及存在的问题进行综述。

1 他汀类药物治疗PSD的现状

KIM等[4]研究表明，他汀类药物可降低脑卒中后1年内抑郁症的发生风险〔OR=0.51，95%CI(0.45，0.84)〕和严重PSD的发生风险〔OR=0.50，95%CI(0.41，0.90)〕。瑞典脑卒中风险登记统计发现，服用他汀类药物的患者中总是感到抑郁或接受抗抑郁药物治疗的比例低于未服用他汀类药物者[5]。国内也有研究表明，在常规治疗抑郁的基础上，加用瑞舒伐他汀能够进一步降低汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分[6]。

他汀类药物治疗PSD的效果与剂量、疗程相关。有研究将急性缺血性脑卒中患者随机分为两组，分别给予10、20 mg/d阿托伐他汀，记录入院时及用药后第2、6、10、14周的HAMD评分，结果显示，两组用药后第2、6、10周患者PSD发生率无差异，用药后第14周时，20 mg/d阿托伐他汀组PSD发生率低于10 mg/d阿托伐他汀组[7]。

郭华等[8]研究表明，他汀类药物联合阿司匹林治疗PSD，不但可有效改善患者的抑郁症状，还能减少不良反应的发生。该研究将120例缺血性PSD患者随机分为试验组和对照组，每组各60例，对照组给予阿托伐他汀，试验组给予阿托伐他汀联合阿司匹林，连续治疗4周，在治疗前后分别对患者进行美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分，结果显示，试验组总有效率高于对照组，不良反应的发生率低于对照组。既往研究表明，定期使用阿司匹林或他汀类药物可预防抑郁症的发生[9]。

还有研究表明，他汀类药物联合中成药物治疗PSD疗效显著，安全性佳[10]。该研究将120例脑梗死伴发抑郁症患者随机分为治疗组与对照组，每组各60例，两组均给予盐酸氟西汀和瑞舒伐他汀，治疗组在此基础上加用中成药物心脑舒通片，连续治疗1个月。结果显示，治疗组有效率高于对照组，两组治疗后HAMD评分与NIHSS评分均明显下降，且两组干预期间的不良反应发生率并无差异，瑞舒伐他汀联合心脑舒通片治疗脑梗死伴发抑郁症疗效显著，安全性佳，其作用机制可能与提高血浆一氧化氮水平有关。中成药物乌灵胶囊可降低PSD发生率、延缓PSD的发生时间、减轻PSD的程度，并对PSD的发生有一定的预防作用[11]。

2 他汀类药物治疗PSD可能的作用机制

他汀类药物能降低PSD的发生，可能机制为：(1)脑卒中和抑郁的病理生理过程与炎性细胞因子有关，脑卒中易诱发炎性反应，激活免疫系统[12]。而促炎因子和抗炎因子等位基因与PSD相关，炎症和炎性递质能够增加抑郁症的易感性[13]。他汀类药物通过在体外和体内的抗炎和抗氧化性能，从而降低PSD的发生[14]。(2)MORETTI等[15]研究指出，抑郁症状的存在与血小板聚集率改变、血管内皮功能障碍、血栓形成级联反应等血管病理生理学机制密切相关，而他汀类药物具有血管保护、逆转内皮功能障碍、抑制血栓形成级联反应等作用[16-17]。(3)他汀类药物能增加海马脑源性神经营养因子(BDNF)水平，并造成N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体和NO-cGMP合成的抑制，从而发挥抗抑郁的作用[18]。同时，他汀类药物可诱导组织型纤溶酶原激活物(tPA)和抑制纤溶酶原激活物抑制剂-1，充当纤溶酶原激活的主要抑制剂，BDNF的前体可通过纤溶酶途径的蛋白水解裂解，通过纤溶酶原途径增加BDNF水平，实现抗抑郁作用[19]；(4)他汀类药物能够稳定斑块、改善梗死区供血、抑制局部功能细胞凋亡，从而改善5-羟色胺和去甲肾上腺素神经元通路[20]，使局部神经递质水平回升。(5)高胆固醇水平可增加抑郁症的发生风险，他汀类药物可能通过降低胆固醇水平从而抑制PSD的发生[21]。

3 他汀类药物治疗PSD的安全可行性

卓贤进等[22]回顾性分析400例脑梗死患者的资料，根据阿托伐他汀用药剂量分为强化降脂组、标准降脂组、无降脂组，分析治疗前及治疗后HAMD评分，结果显示，强化降脂组、标准降脂组治疗前、后HAMD评分无差异，提示阿托伐他汀不影响脑梗死后抑郁症状。钟静玫等[23]回顾性分析了404例大动脉粥样硬化型脑梗死患者临床资料，同样发现阿托伐他汀降脂治疗不会影响脑梗死后抑郁症状。KANG等[24]通过历史性队列研究认为，规律使用他汀类药物与PSD的发生风险增加有关。但是，HUANG[25]却对该研究结果提出了质疑：首先，该研究未对脑卒中患者服用的其他药物进行调整，很有可能规律服用他汀类药物的患者也在规律接受其他药物治疗，这就会导致错误的正相关结果；其次，痴呆是老年人群常见疾病，该研究中多数患者年龄≥60岁，并没有提及在诊断PSD时如何对痴呆患者进行处理，容易造成PSD诊断的偏倚。因此目前研究更支持他汀类药物不增加PSD的风险。

伊朗的一项随机双盲对照试验表明，在重度抑郁症患者的治疗中，辛伐他汀可能是一种安全有效的佐剂，该研究将48例中重度抑郁症患者随机分为两组，分别接受辛伐他汀+氟西汀(辛伐他汀组)和安慰剂+氟西汀(安慰剂组)抗抑郁治疗，治疗结束时采用HAMD评价患者的抑郁情况。结果显示，辛伐他汀组HAMD评分低于安慰剂组，抑郁症的早期改善率和回应率高于安慰剂组，但两组抑郁症缓解率未见差异。该研究未出现严重的或危及生命的事件，且两组肌肉疼痛、食欲下降、恶心、呕吐、头痛、便秘、失眠、腹痛等不良反应发生率存在差异[26]。同样，GHANIZADEH 等[27]的随机双盲对照试验表明，洛伐他汀可作为治疗抑郁症患者安全有效的佐剂。PSD是一种继发性抑郁，其目前的药物治疗主要以抗抑郁药物为主，因此他汀类药物在辅助治疗PSD时，需要确保与抗抑郁药物配伍时的安全有效性。

4 他汀类药物治疗PSD时存在的问题

多项研究表明，他汀类药物与抗抑郁药联合应用可影响肝肾功能和导致肌溶解。AN等[28]研究表明，帕罗西汀和普伐他汀合用后，反映肝功能的指标(如丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶)与治疗前存在差异，但其水平尚在参考范围内；反映肾损害水平的表皮生长因子受体和肾功能相关的血平均二氧化碳水平下降；血液学指标不受影响，但血液的抗凝效果受到影响。病例报道称，选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRI)类抗抑郁药帕罗西汀与辛伐他汀联合应用引起急性肝损害及肌溶解[29]。目前，至少4项类似的研究报道称奈法唑酮与辛伐他汀联合应用引起横纹肌溶解[30]。辛伐他汀是CYP3A4酶底物，而奈法唑酮是一种强效的CYP3A4抑制剂，这两种药物配伍会增加辛伐他汀的血清浓度，增加不良反应的发生风险。有研究称，他汀类药物致肌溶解与用药剂量密切相关，两种药物经同一酶系代谢时，可考虑减少药物剂量[31]。

动物实验表明，帕罗西汀合用普伐他汀会导致糖尿病小鼠血糖调节紊乱，可能是由于联合用药导致帕罗西汀在血浆中的浓度升高，而帕罗西汀能够降低细胞内5-羟色胺(5-HT)和胰岛素的合成，继而抑制胰岛素的分泌[32]。ORRICO等[33]队列研究也表明，帕罗西汀合用普伐他汀可使血糖水平升高，但BHATTACHARYA等[34]研究证实他汀类药物联合抗抑郁药不增加新发糖尿病的风险。

5 总结与展望

目前，国内外关于他汀类药物治疗PSD的研究较少，尽管有研究证实他汀类药物可改善PSD，但是其治疗PSD的用法用量、疗程、疗效及注意事项等尚未达成统一定论；关于脑卒中前服用他汀类药物预防抑郁发生效果的大型回顾性研究仍然空白；他汀类药物治疗PSD的作用机制尚需进一步的基础研究和临床研究证实。他汀类药物在治疗PSD时，应特别警惕药物配伍禁忌，注意用药的安全性。总之，他汀类药物能改善抑郁症状，降低PSD风险，在PSD中有广阔的应用前景，但还需要更严密、更大型的临床试验来支持其在这一领域的作用和优势。

本文文献检索策略：

以“卒中后抑郁and他汀类药物”“卒中后抑郁and治疗”检索中国知网、万方数据知识服务平台、维普网、百度学术、谷歌学术等数据库；以“post stroke depression and statins”“ post stroke depression and treatment”检索谷歌学术、PubMed数据库。检索时间限定建库至2016年6月。

作者贡献：苑杰进行资料收集整理、撰写论文，并对文章负责；路月英设计研究思路，进行资料收集、撰写论文；齐文风进行文章修改及补充；郭鑫、李丽娜阅读文献、介绍临床经验；王静进行质量控制及专家咨询、审校。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：吴立波)

Research Progress of the Treatment of Post-stroke Depression by Statins

YUANJie1,LUYue-ying2,QIWen-feng2,GUOXin2,LILi-na3，WANGJing4*

1.InstituteofMentalHealth,NorthChinaUniversityofScienceandTechnology,Tangshan063000,China

2.ClinicalMedicinePostgraduates，CollegeofPsychology，NorthChinaUniversityofScienceandTechnology,Tangshan063000,China

3.CollegeofPsychology，NorthChinaUniversityofScienceandTechnology,Tangshan063000,China

4.TangshanVocational&TechnicalCollege,Tangshan063000,China

*Correspondingauthor：WANGJing，Professor，Chiefphysician;E-mail：mdwangjing@126.com

Post-stroke depression(PSD) is a common complication of stroke patients with high morbidity and mortality.It has a negative impact on both the life quality and prognosis of the patients.Previous studies have confirmed that statins not only have positive effect on depression in patients with cardiovascular disease，but also in patients with nervous system disease.This article reviewed the current status，mechanism，safety and feasibility，and the existing problems in the treatment of PSD with statins.

Depression;Stroke;Statins;Therapy;Review

2015年度河北省医学科学研究重点课题计划(20150050)；河北省中医药管理局2016年度中医药类科研计划课题(2016079)

R 749.41

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.05.027

2016-07-12；

2016-11-15)

1.063000河北省唐山市，华北理工大学精神卫生研究所

2.063000河北省唐山市，华北理工大学心理学院临床医学硕士研究生

3.063000河北省唐山市，华北理工大学心理学院

4.063000河北省唐山市，唐山职业技术学院

*通信作者：王静，教授，主任医师；E-mail：mdwangjing@126.com

苑杰，路月英，齐文风，等.他汀类药物治疗卒中后抑郁的研究进展[J].中国全科医学，2017，20(5)：631-634.[www.chinagp.net]

YUAN J,LU Y Y,QI W F,et al.Research progress of the treatment of post-stroke depression by statins[J].Chinese General Practice，2017，20(5)：631-634.