高血压在血管性痴呆病理过程的作用研究进展

宋宛珊 李 霖 岳少乾 朱金墙

(天津中医药大学第二附属医院脑病针灸部，天津 300150)

高血压在血管性痴呆病理过程的作用研究进展

宋宛珊 李 霖1岳少乾1朱金墙1

(天津中医药大学第二附属医院脑病针灸部，天津 300150)

高血压；血管性痴呆；病理过程

血管性痴呆(VD)是指由各种脑血管疾病导致的认知功能障碍综合征，临床表现以记忆、认知功能缺损为主，可伴有语言、运动、视觉空间技能及人格障碍等症状。在欧美国家，VD发病人数占总痴呆人数的15%～20%，仅次于阿尔茨海默病(AD)，排在第二位，而在亚洲和许多发展中国家甚至超越AD居于首位〔1〕。目前发现的VD危险因素除非血管因素如遗传、年龄、教育水平等外，还包括诸多血管因素(尤指脑内血管)，如高血压、高脂血症、糖尿病、冠心病、短暂性脑缺血发作等。在这些血管因素中，无论由脑血管本身的病变，还是颅外大血管及心脏病变引起的高血压，均对VD具有重要影响。Smid等〔2〕对VD患者进行统计分析，发现其中同时患有高血压者占92.0%。Skoog〔3〕表明，VD患者中高血压合并高脂血症者占据很大比例。因此，高血压被视为VD的高危因素。研究表明，高血压导致VD的病理机制为长期高血压导致血管动脉粥样硬化(AS)或形成动脉瘤、微栓塞，并诱发炎症、内质网反应等，改变脑血流动力学，造成局部脑组织缺血缺氧，最终导致神经元丢失，从而导致VD的发生〔4〕。

1 高血压导致AS诱发VD

AS是危害人类健康的常见疾病之一，是多种心脑血管事件的病理基础和主要原因，对心脑血管的损害可累及全身的各个器官。研究表明，AS在VD的病理过程中发挥重要作用，该作用与高血压密切相关〔5〕。

1.1高血压、高血脂相关性AS造成VD 高血压导致血管内皮损伤及脂质在内皮下沉积是目前被公认的AS始动因素〔6〕。临床研究表明〔7〕，颈动脉粥样硬化与VD的发生具有密切关系。高血压诱发的AS在VD发病过程所发挥的作用主要与血管内皮细胞(VEC)有关。VEC遭受高血压、高血脂等刺激后，可诱发内皮功能障碍和渗透性增高，使血液中的脂质可沉积于内皮下。当单核细胞黏附于内皮损伤处后，可进入内皮下，通过吞噬脂质而变成泡沫细胞，从而形成脂肪斑。同时，血小板也逐渐聚集并黏附于内皮损伤处，与VEC及吞噬细胞共同释放生长因子，促使血管平滑肌细胞(VSMC)进入内膜，并发生增殖，合成胶原纤维，使脂肪斑形成纤维斑块，从而诱发AS。随后，脂质继续沉积，进一步加重吞噬细胞的黏附、血小板的聚集和炎症因子的释放，促使更多炎性细胞逐渐浸润，纤维帽则逐渐变薄，转变成不稳定斑块。当不稳定斑块出现裂缝，发生糜烂或破裂后，即可形成血栓〔8～10〕。颈动脉形成血栓后，可导致脑灌注量不足，使脑组织缺血缺氧，造成神经细胞损伤与认知功能障碍，最终发展为VD。

1.2高血压、炎症相关性AS造成VD 临床研究发现，高血压前期即可发生炎症反应，并认为高血压是一个低度炎症状态性疾病〔11,12〕。C反应蛋白(CRP)是一种非特异的炎症标志物，并直接参与炎症与AS等心血管疾病，是心脑血管疾病最强有力的危险因子与预示因子。高血压患者血清中CRP浓度明显高于血压正常者，表明高血压患者存在炎症反应。高浓度的血清CRP可促使VEC的增殖和迁移，使动脉内膜增厚，促进AS的发生与发展，导致血管重构，使循环阻力增加，血流不畅〔13〕，从而引起脑灌注不足，最终导致认知功能障碍。此外，炎症反应和AS病理过程中的血栓形成密切相关〔14〕。AS形成早期，VEC合成并分泌不同种类能与白细胞结合的选择性黏附分子，尤其是血管细胞黏附分子(VCAM-1)，白细胞、单核细胞和T淋巴细胞通过这些黏附分子互相结合〔15〕。高血压损伤内皮后，低密度脂蛋白(LDL)可通过损伤的内皮进入动脉内膜，在内皮下被氧化修饰，转变成氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)，它可被巨噬细胞通过其清道夫受体摄取，导致脂质在细胞内堆积，从而形成泡沫细胞。在粥样斑块中大量被激活的巨噬细胞可产生炎性介质、细胞因子及基质金属蛋白酶(MMPs)等，使纤维帽中的胶原发生降解而变薄，保护作用降低，易于破裂而形成AS〔16,17〕。此外，巨噬细胞还可合成与分泌一种主要的促凝物质——组织因子(TF)，炎性介质可通过调节斑块中巨噬细胞的TF表达，触发斑块的血栓形成〔18〕，导致脑灌注量不足，使脑组织缺血缺氧，最终诱发VD。

2 高血压导致微栓塞造成VD

AS的主要并发症是血栓，称为动脉粥样硬化性血栓〔19〕，高血压能诱发动脉炎症和血栓形成〔20〕。动脉内-中膜厚度增加及斑块形成是高血压的特点之一，动脉粥样硬化性血管道狭窄是缺血性脑卒中的重要病因〔21,22〕。VEC受高血压刺激发生损伤后，内皮细胞、吞噬细胞及黏附于内皮损伤处的血小板释放生长因子，促进VSMC进入内膜，增生并合成胶原纤维，使脂肪斑演变成纤维斑块。斑块脱落形成栓子，栓子随血管堵塞颈动脉，造成脑血流量减少，导致缺血性脑卒中〔23,24〕，可进一步发展为VD。

3 高血压诱发动脉瘤导致VD发生

MMPs属于Zn2+依赖酶家族，由VEC、VSMC、成纤维细胞和巨噬细胞等多种细胞分泌，可降解构成细胞外基质(ECM)的胶原蛋白、弹性蛋白和非胶原糖蛋白，并能特异地降解ECM。其中以MMP-9对ECM的破坏性最强〔25〕。研究表明，MMP-9能降解维持脑动脉壁结构的弹性蛋白，破坏血管壁的稳定，促进颅内动脉瘤的形成〔26〕。刘兵等〔27〕研究发现动脉瘤壁上有明显的炎性细胞浸润及大量的细胞因子，而且炎性因子能够诱导MMP-9大量表达，降解胶原纤维，提示MMP-9的过量表达参与了颅内动脉瘤的发生、发展甚至破裂。如前文所述，长期高血压可导致血管内皮受损，血液中的单核细胞、血小板等黏附于损伤的内皮处或内皮下组织，并释放大量的炎症因子，刺激VEC和VSMC产生MMP-9，破坏血管基底膜屏障，导致VEC和VSMC迁移，引起基质的破坏和重建，最终导致血管壁变性及动脉瘤的形成。此外，研究发现高血压还可直接通过促进MMP-9、Ⅲ型胶原蛋白基因Co13al的蛋白及其基因过度表达而影响血管壁的结构〔28〕。因此，高血压可直接或间接影响血管壁的结构改变及破裂，降低脑部血液灌注量，导致VD形成。

4 高血压诱发内质网应激导致VD

内质网(ER)是细胞内膜型/分泌型蛋白合成的细胞器，广泛分布于各种真核细胞中，在调节蛋白质正确折叠、钙稳态和细胞凋亡等方面发挥着重要作用。当细胞内蛋白质发生错误折叠、Ca2+耗竭或脂质合成紊乱时，ER稳态发生失衡，进而激活相应的信号通路，引发一系列反应，称为内质网应激(ERS)。适当的ERS可促进ER处理蓄积在其腔内的错误/未折叠的蛋白，有助于维持细胞的正常功能。但是长期发生ERS则会触发ER相关凋亡途径，参与多种疾病的发生〔29〕。VEC具有高度发达的ER，对ERS非常敏感，故ER是维持血管内皮结构与功能的重要细胞器〔30〕。高血压引起血流动力学的改变，缺血、缺氧和高氧的发生以及血管紧张素(Ang)Ⅱ、内皮素(ET)-1等生物活性因子的增加，均可诱导VEC发生 ERS反应，激活ERS凋亡相关途径，导致细胞损伤和凋亡〔31〕。临床研究表明，高血压血瘀症患者的血清可诱导人脐静脉内皮细胞发生与ERS相关的细胞凋亡，导致的内皮细胞损伤〔32〕。实验研究表明〔33〕，卡托普利可降低高血压大鼠动脉VSMC中C/EBP同源蛋白(CHOP)的表达，从而减弱高血压导致的内质网反应，维持VSMC的增殖与凋亡平衡。因此，高血压相关的ERS能通过诱发VEC和VMSC凋亡而降低血管功能，导致血管病变，降低脑组织血液灌注量，最终导致VD发生。

5 高血压引起小血管病变导致VD

小血管病变(SVD)是血管性认知功能障碍及痴呆发生的主要原因，影像学表现为脑白质病变(WML)、腔隙性梗死灶以及微出血等〔34〕，与高血压等心血管疾病密切相关，可导致认知障碍的发生〔35,36〕。高血压是WML患者发生腔隙脑梗死的独立危险因素〔37〕。研究表明，长期高血压是构成脑物质萎缩或WML的主要风险因素，建议使用降压药降低血压，以降低痴呆或认知功能衰退的风险〔38〕。由此可见，由高血压造成的SVD也是引起VD的发病机制之一。

6 问题与展望

VD是迄今为止发现的唯一可以预防的痴呆类型，目前对其危险因素及发病机制的研究日渐增多，但仍未明确其具体机制。因此，明确其危险因素和发病机制对其早期预防具有重要意义。研究表明，颈动脉发生AS是VD发生的主要原因之一，而高血压与颈动脉粥样硬化斑块形成密切相关，高血压还可以通过引起动脉炎症、诱发动脉瘤、微栓塞、ERS、小血管病变等参与VD的发生发展。因此，通过早期控制血压可能有利于VD的防治。血压过高或者过低均会损伤血管内皮，使血管发生病变，为VD的发生提供病理基础。故预防VD的发生还需要将血压控制在某个合理范围，但是该范围具体是多少仍缺乏明确的标准与足够的临床研究支撑。此外，由于不同个体间存在较大差异，还有待进一步进行临床大样本实验研究，以确定一个合适的血压范围，从而有效预防VD的发生发展。

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〔2017-02-15修回〕

(编辑 李相军)

R743.2

A

1005-9202(2017)22-5707-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.22.100

国家自然科学基金资助项目(81503279)

1 天津中医药大学中医药研究院 天津市现代中药重点实验室-省部共建国家重点实验室培育基地

朱金墙(1985-)，男，博士，助理研究员，主要从事中医药防治心脑血管疾病研究。

宋宛珊(1987-)，女，博士，主治医师，主要从事中西医结合治疗脑病的临床和基础研究。