脑卒中后抑郁病灶研究进展

黄武言 李 伟 张春红

(天津中医药大学，天津 300193)

脑卒中后抑郁病灶研究进展

黄武言 李 伟 张春红1

(天津中医药大学，天津 300193)

脑卒中后抑郁；脑损伤；病灶

抑郁是脑卒中后最常见的心理障碍，称之为脑卒中后抑郁(PSD)，其发病率为33%～50%〔1，2〕。如国内1项研究报导PSD 的发生率为 42.9%〔3〕。陈谋珠等〔4〕提出应积极干预PSD的相关因素，以促进疾病的康复，提高患者的生存质量。脑卒中部位、家庭关系等均被列为PSD相关危险因素〔5〕。目前的研究结果大同小异，唯有在病灶这方面，来源于不同研究的结果却大相径庭，且集中论述的文章很少，本文将PSD责任病灶的研究成果及导致其结果分歧的相关因素进行综述。

1 发病机制

目前，PSD的发病机制主要有两种学说：一是生物学说，又称原发性内源性学说，认为PSD是因脑的特定部位损伤所致并伴随神经递质、内分泌、炎症因子及基因多态性等多种因素相互作用。二是社会心理学说，又称反应性机制学说，认为脑卒中后的心理应激障碍、负性的心理结局对PSD 的发生或程度加重起了促进作用。但到目前为止，关于PSD发病机制，更多的是认为其上述两种因素综合作用的结果 。

2 PSD与脑卒中病灶的关系

2.1 脑卒中病灶之左、右、前、后 Starkstein等〔6〕首次提出左半球病变较右半球病变更易发生抑郁。邓景元等〔7〕Meta分析显示，病灶在左半球的患者发生PSD的危险性是右半球患者的1.6倍，同时发现大脑前部是后部的2.76倍。然而，尽管PSD与大脑前部病变定位的关系在左右半球均存在，但左前与PSD的关系较右前更密切。多数人认为这可能是由于左前病变更容易损害参与调节情绪的边缘系统-皮层-纹状体-苍白球-丘脑神经环路和去甲肾上腺素(NE)、5-羟色胺(5-HT)神经元及其递质代谢区所致，而且左半球为优势半球，在言语、逻辑思维、分析计算等方面起决定作用，其损伤更易导致精神障碍。

相比于研究者们对左半球的青睐，右半球病变与PSD的关系仅在脑卒中后期发现。即认为发病6个月后，PSD 才与右半球病变呈现出相关性〔8〕。

2.2 脑卒中病灶之额叶、颞叶 额、颞叶受损与PSD发病也有显著关系〔9〕。这可能是与额、颞叶本身的特定功能且常被认为是精神异常的病理生理基础有关。董燕等〔10〕对265例脑卒中患者研究后，发现 PSD 组的额叶病变发生率显著高于对照组。与左前半球病变一样，在大样本普查中，左半球额、颞叶损伤的患者，PSD发病率较其他部位更高〔11〕，且部分研究认为病灶越靠近额极，对抑郁的影响越大，并解释道这可能与额极病灶会直接损害眶额叶、背外侧额叶和前扣带回通路也有关系。

2.3 脑卒中病灶之基底节 既往研究认为情感障碍与两侧的基底节有关〔12〕。涂加善等〔13〕应用弥散张量成像技术来探讨基底节区梗死与PSD的关系，其结果肯定了基底节区，尤其是双侧苍白球和左侧壳核，在PSD形成中的作用。苍白球梗死是PSD的重要预测因素，豆状核梗死易发生情感失禁〔14〕，PSD模型大鼠杏仁核神经元凋亡明显增加〔15〕。同样，和右基底节区相较，左基地节区损伤被看作是抑郁的高发区域。左基底核附近的损害对急性期重度抑郁可能起决定作用〔16〕。总之，基底节区损害对PSD有重要影响，究其原因，与其是边缘系统-皮层-纹状体-苍白球-丘脑神经环路(LCSPT)重要组成结构及破坏了相关递质平衡是分不开的。

2.4 脑卒中病灶之丘脑、海马 PSD与丘脑和海马损伤亦相关。既往研究认为PSD与血清脑源性神经营养因子(BDNF)水平降低有关〔17〕，李云等〔18〕发现，PSD大鼠海马、丘脑组织中BDNF及酪氨酸激酶(Trk)B表达降低，由此推测二者参与了 PSD 发病。刘勇等〔19〕认为，除额叶、脑干外，丘脑亦是PSD好发部位。再者，抑郁本身与海马〔20〕及前扣带回体积下降有关〔21〕。吴磊等〔22〕运用一种基于体素的形态测量学的方法对PSD组和非PSD组进行研究，PSD患者同样存在海马和前扣带回灰质体积下降，但这与抑郁严重程度无显著关系。

2.5 脑卒中病灶之脑干、小脑 关于PSD与小脑卒中之间关系的报道很少，但并不等于二者无关联。事实上，既往已有小脑功能上与情绪及认知过程相关的说法，认为PSD 是潜在情绪特征表现紊乱的结果。Lassulle-Lagadec等〔23〕对PSD患者的大脑灰质形态学进行研究，发现包括小脑蚓部区和左、右后半球小脑的灰质在内，其体积与正性情绪的发生频率呈显著正相关。此外，也有研究提到脑干病变对PSD发病的影响〔19〕，可能因NE、5-HT神经元在此分布有关。所以，尽管在研究中累及小脑和脑干的患者中少见或未见PSD，但并不代表小脑或脑干病变对PSD无影响，可能与重症患者死亡或不能来诊有关。

3 结果差异分析

PSD病灶研究的结果并不一致或是偏向于大脑左右半球，亦倾向于半球内不同区域，然而当方法学的偏见得到消除后，可能就不会发生PSD与损伤部位的这种不确定关系。

3.1 研究样本的差异 研究的样本人数、纳入标准不同会影响研究结果。例如，现在大多数研究样本量很少，如果根据PSD诊断结果和病灶不同对患者分组后，每组的样本人数会更少，这样在进行统计差异显著性检验时，有学者提出这会增加Ⅱ型错误的风险。而纳入标准的不同会导致研究样本的特征性差异，造成脑卒中病灶与PSD形成某种特定关系的假象。既往研究认为伴言语功能障碍的脑卒中患者发生抑郁的概率比较大〔24〕，但目前有些研究因考虑到失语患者失去如实回答问题的能力而将其直接排除在外，因此从损伤区域来讲，左右半球就没有了可比性，同样地，左右利手的入组限制标准的有无对研究结果的影响也是这个道理。另外，研究者所在单位地域不同会导致患者类型受限，例如，城市单位研究样本主要集中在城市、受高等教育、收入高的人群，而乡镇单位的样本主要集中在乡镇、受低等教育、经济水平低的人群，很难排除心理应激能力对PSD影响，研究结果之间也就没有了横向比较的基础，结果有所不同也就成为了人为因素的必然。

3.2 诊断标准的差异 对一种疾病的研究，首先必须明确其诊断标准，而目前PSD的诊断和评估标准尚不明确。原则上来说，PSD的诊断必须同时符合脑卒中与抑郁症的双重诊断标准。脑卒中诊断标准比较一致，大多采用1995年第四届全国脑血管病诊断标准，且经头颅CT或磁共振成像(MRI)证实。抑郁症的诊断不能通过实验室理化检查等手段对其进行客观分析，而是依靠患者病史及主观观察得出。国外研究主要采用《心理障碍诊断与统计手册》，而国内则比较认同《中国精神障碍分类与诊断标准(第3版)》。同时，和诊断相关的各种心理学量表的使用也没有规范化或是用于抑郁程度分级或是直接作为抑郁诊断途径，而且这些量表的可靠性也有待研究。来自国外的一项评估性研究表明，相比于观察者评定量表，自评量表的敏感性高，而特异性却相对不足〔25〕。此外，PSD诊断医师的专业素养水平要高，否则就会导致漏诊、错诊等情况的发生。比方说，很多病人的抑郁症三大核心症状有时并不明显，而主要表现焦虑易激惹、症状躯体化、认知功能障碍等，这些症状往往会阻碍患者对抑郁症状的体验、表达或遮盖原有抑郁症状，医生如果不能加以辨别区分，就很容易导致漏诊或错诊，如来自国外一项研究表明PSD漏诊率最高可达70%〔26〕。由此可见，PSD的诊断标准、方法及观察医生不同，得出的结论也很难互相印证。

3.3 随访时间不同 导致研究结果差异的另一个重要原因可能与随访的时间有关。早在20世纪末，就有学者对PSD责任病灶作了阶段性总结分析，发现脑卒中后3～6个月，PSD与左侧大脑前极损害明显相关，而发病6个月以后，则与右半球枕叶受损呈现出相关性〔27〕。国内的学者也做过类似研究，对脑卒中病人发病后2 w和半年时PSD发病情况分别作了统计，依然得出了左半球较右半球发病率高的结论，同时发现后遗症期PSD发病率要高于急性期〔28〕。

3.4 脑卒中病灶定位方法的差异 不同研究之间的病灶定位方法也不尽相同。例如，对于大脑前后部的定位，目前比较常用的方法是以矢状轴为参考线，以毫米为单位来计算脑损伤部位到额极的距离，如此，有人提出细微的皮质下结构损伤对PSD重要影响就可能被忽略掉。再如，有一小部分研究并没有发现左右大脑半球损伤对PSD发病的显著差异性，也有人质疑这可能是因为忽略了对一些细微神经解剖次级结构的关注，从而将一侧大脑优势真相无意地遮掩掉，可见同一种定位方法本身就是很粗糙的，不同研究者应用时发现的结果就可能出现细微的差异性，更不要说使用不同的定位方法了，但是目前，PSD的病灶定位方法似乎并没有完全统一。

4 PSD未来研究展望

PSD未来的研究一定要更加规范，如此，以期得到有力研究数据从而发现其神经解剖学特征及确切的发病机制，进而建立可能的PSD发病预测模型，明确 PSD的高发人群，确定最佳的防治策略，促进患者病情的康复。

1 中华医学会神经病学分会神经康复学组，中华医学会神经病学分会脑血管病学组，卫生部脑卒中筛查与防治工程委员会办公室.中国脑卒中康复治疗指南〔J〕.中国医学前沿杂志，2012;4(6)：55-76.

2 江开达.中国抑郁障碍防治指南〔M〕.北京：北京大学医学出版社，2007：1-56.

3 洪 雁，方 芳.352例脑卒中患者卒中后抑郁症发生情况分析〔J〕.山东医药，2013;53(10)：58-9.

4 陈谋珠，杜凤其，高宝荣，等.脑卒中后抑郁对神经功能的影响〔J〕.中国实用神经疾病杂志，2013;16(11)：11-3.

5 王 娟，李志伟，余 雨.脑卒中后抑郁的相关因素研究〔J〕.重庆医学，2014;43(24)：3165-7.

6 Starkstein SE，Robinson RG.Affective disorders and cerebral vascular disease〔J〕.Br J Psychiatry，1989;154(2)：170-82.

7 邓景元，刘亚民，吕雅丽，等.急性脑卒中患者大脑病变部位与卒中后抑郁发生关系的Meta分析〔J〕.吉林大学学报(医学版)，2012;38(3)：532-6.

8 Bhogal SK，Teasell R，Foley N，etal.Lesion location and poststroke depression：systematic review of the methodological limitations in the literature〔J〕.Stroke，2004;35(3)：794-802.

9 单小英，石秋艳，孙惠芳，等.卒中后抑郁与脑损伤部位相关性的临床研究〔J〕.中风与神经疾病杂志，2012;29(1)：52-5.

10 董 燕，荆 山，孙建伟，等.卒中后发生抑郁的相关因素探讨〔J〕.武警医学，2015;26(1)：56-9.

11 段红霞，钱洪军，王保东.脑卒中后抑郁与卒中部位相关性分析〔J〕.中国实用神经疾病杂志，2011;14(5)：57-8.

12 Hama S，Yamashita H，Shigenobu M，etal.Post-stroke affective or apathetic depression and lesion location：left frontal lobe and bilateral basal ganglia〔J〕.Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci，2007;257(3)：149-52.

13 涂加善，刘振华，黄凡衡，等.磁共振弥散张量成像对基底节区梗死后抑郁状况的评估〔J〕.中华神经科杂志，2012；45(8)：590-4.

14 Kim JS.Post-stroke emotional incontinence after small lenticulocapsular stroke：correlation with lesion location〔J〕.J Neurol，2002;249(7)：805-10.

15 刘 昊，王海涛，徐爱军，等.卒中后抑郁模型大鼠杏仁核神经元凋亡增加〔J〕.中风与神经疾病杂志，2011;28(8)：685-7.

16 Vataja R，Pohjasvaara T，Leppavuori A，etal.Magnetic resonance imaging correlates of depression after ischemic stroke〔J〕.Arch Gen Psychiatry，2001;58(10)：925-31.

17 Yang L，Zhang Z，Sun D，etal.Low serum BDNF may indicate the development of PSD in patients with acute ischemic stroke〔J〕.Int J Geriatr Psychiatry，2011;26(5)：495-502.

18 李 云，彭 春，郭 旭，等.脑卒中后抑郁大鼠海马、丘脑组织中BNDF、TrkB的表达变化及意义〔J〕.山东医药，2013;53(2)：7-9.

19 刘 勇，姚丽娜，于海丹，等.卒中部位与卒中后抑郁的相关性研究〔J〕.临床荟萃，2014;29(11)：1277-8.

20 Campbell S，Marriott M，Nahmias C，etal.Lower hippocampal volume in patients suffering from depression：a meta-analysis〔J〕.Am J Psychiatry，2004;161(4)：598-607.

21 Lai CH.Gray matter volume in major depressive disorder：a meta-analysis of voxel-based morphometry studies〔J〕.Psychiatry Res，2013;211(1)：37-46.

22 吴 磊，吴 文，曾 庆，等.脑卒中后抑郁患者前扣带回、海马灰质体积磁共振成像研究〔J〕.第三军医大学学报，2013;35(23)：2577-81.

23 Lassalle-Lagadec S，Catheline G，Mayo W，etal.Cerebellum involvement in post-stroke mood：a combined ecological and MRI study〔J〕.Psychiatry Res，2013;212(2)：158-60.

24 俞玲娜，周丽华，杨俏兰，等.失语性脑卒中后抑郁发病相关因素研究〔J〕.神经损伤与功能重建，2014;9(4)：314-6.

25 Aben I，Verhey F，Lousberg R，etal.Validity of the beck depression inventory，hospital anxiety and depression scale，SCL-90 and hamilton depression rating scale as screening instruments for depression in stroke patients〔J〕.Psychosomatics，2002;43(5)：386-93.

26 Tharwani HM，Yerramsetty P，Mannelli P，etal.Recent advances in poststroke depression〔J〕.Curr Psychiatry Rep，2007;9(3)：225-31.

27 Shimoda K，Robinson RG.The relationship between poststroke depression and lesion location in long-term follow-up〔J〕.Biol Psychiatry，1999;45(2)：187-92.

28 郑海燕，李满连，文海军，等.卒中后抑郁与病灶部位及发病时间的相关性分析〔J〕.中国现代医生，2011;49(20)：46-7.

〔2015-12-19修回〕

(编辑 苑云杰/杜 娟)

国家中医药管理局资助项目：中医药行业科研专项课题(No.201407001)

张春红(1964-)，女，博士，主任医师，博士生导师，主要从事脑卒中研究。

黄武言(1989-)，女，硕士，主要从事脑卒中研究。

R749.1+3

A

1005-9202(2017)06-1554-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.06.109

1 天津中医药大学第一附属医院