食管癌放射治疗的研究进展

王 强 刘 敏 刘百龙 董丽华

(吉林大学第一医院放疗科，吉林 长春 130021)

食管癌放射治疗的研究进展

王 强 刘 敏 刘百龙 董丽华

(吉林大学第一医院放疗科，吉林 长春 130021)

食管癌；放射治疗；诊断分期；放疗技术；靶区勾画

食管癌是世界范围内常见的恶性肿瘤之一，致死率高，每年造成400 000多人死亡〔1〕。据《2015中国肿瘤登记年报》报道，食管癌在我国的发病率虽有下滑趋势，但其死亡率仍较高。目前，其治疗方式包含手术治疗、放射治疗、化学治疗及靶向治疗等，其中放射治疗扮演着重要角色。因为食管癌早期无明显临床症状，导致多半患者发现时分期相对较晚，据报道约有40%～60%的患者因为分期较晚或手术风险高而不能手术〔2〕。对于因各种原因不能手术或拒绝手术的局部晚期食管癌患者来说，局部放疗则是最佳的治疗选择之一。自RTOG85-01实验后，放疗联合化疗成为非手术食管癌病人的最佳治疗选择，该研究结果显示进行放化疗与单纯放疗相比，患者的5年存活率分别为26%和0%。放疗的疗效与精准治疗密不可分，而精准的放疗离不开准确的临床分期、优化的放疗技术及精确的靶区勾画，本文对上述三项进行阐述。

1 食管癌临床分期的判断

1.1 CT CT作为目前临床工作中最常见的辅助检查之一，因其具有成像快速清晰等优点，被广泛应用于食管癌的分期诊断中〔3〕。利用CT进行食管癌原发灶的诊断主要是通过测量食管的壁厚，目前多以食管壁增厚大于3 mm作为诊断标准。利用CT进行阳性淋巴结的判定主要是通过测量淋巴结的大小，以淋巴结最小径大于1 cm作为诊断标准。盛卫东〔4〕回顾性分析47例术前行CT的食管癌病例，根据CT图像进行分期，将影像分期结果与术后病理相对照，结果显示其对原发灶分期的准确率为85.11%，判定阳性淋巴结的准确度为78.72%，可见，仅凭淋巴结最小径作为阳性诊断标准的准确率并不高，使得假阳性及假阴性率较高。另食管癌放疗后的早期疗效通常不体现在肿瘤大小的变化上〔5，6〕，这也限制了CT的应用，使其无法做到早期疗效评价。

1.2 磁共振成像(MRI) MRI作为一种无辐射且无创的影像检查手段，因其具有成像序列多、多角度、多参数成像及软组织分辨率高等成像特点，近年来在临床上应用越来越多，但是常规T1和T2加权像磁共振检查对于阳性淋巴结判定的敏感度及特异度并不高〔7〕。随着各类新技术的不断发展，出现了一种新的成像方式-磁共振弥散加权成像(DWI)。DWI是一种新型功能成像技术，其具有发现肿瘤组织在分子或细胞水平的变化的能力，尤其是水分子的运动，因受到细胞膜、大分子及纤维的影响，其布朗运动受到限制，通过观察水分子在组织中的扩散运动，可以准确地测量组织细胞密度，反应其功能及结构变化〔8〕。基于测量表观弥散系数(ADC值)得到的定性和定量信息，使得DWI在测量肿瘤大小、分期、治疗反应评价等方面具有优势〔9〕。Sakurada等〔10〕对24例食管癌病例进行研究，发现食管癌的平均ADC值为(1.26×10-3±0.29×10-3)mm2/s。另有研究分析301个淋巴结，发现DWI对阳性淋巴结判定的准确度91%，表明DWI在诊断阳性淋巴结方面具有明显优势〔11〕。经过放化疗后，肿瘤细胞凋亡，使得肿瘤组织密度下降，组织内水分子扩散增加，ADC值升高。在动物实验中，均证实放疗或化疗后ADC值升高要早于形态学改变，这预示着DWI在对疗效评估及预后判断上都有极为重要的参考价值〔12〕。Imanishi等〔13〕研究发现，对于中晚期食管鳞癌，在放射治疗剂量20 Gy时，敏感性高的食管癌组织ADC变化值明显高于无应答者，其预测治疗疗效的准确度、敏感度分别为74%和79%。

1.3 正电子发射计算机断层显像(PET)-CT PET-CT是集解剖影像和生物功能代谢影像于一体的新型先进影像设备，在完全或者部分呼气状态下进行，可分别得到反映组织生物功能代谢的PET图像和反映解剖结构的CT图像，实现了解剖影像与生物功能代谢影像的完美结合，凭借其较高的组织分辨率，可以反映肿瘤组织内生物学和形态学变化，对确定食管癌肿瘤组织向外侵犯程度及淋巴结转移情况有明显的优势〔14〕。有研究发现，术前进行PET-CT扫描，根据PET-CT图像进行分期，将影像分期结果与术后病理相对照，对阳性淋巴结判定的准确度为94.81%〔15〕。另一项研究报道，也得出了相似的准确度结果，其中有1例判定为阴性的病例，经食道镜手术证实是黏膜层肿瘤，由于肿瘤位置表浅，PET-CT分辨率达不到，故未能显示〔16〕。有研究者比较了PET-CT与增强CT在诊断阳性淋巴结方面的差异，结果显示PET-CT判定阳性淋巴结的准确度、敏感度等均优于增强CT〔17〕。

2 放射治疗新技术

2.1 调强适形放射治疗(IMRT) IMRT的主要剂量学优势在于可以更大程度上减少正常组织和危及器官的受照剂量，即使在靶区形状不规则的情况下。因此，IMRT可以降低放疗的晚期不良反应〔18〕，另外由于其可实现安全提量，从而进一步提高了肿瘤的局控率，目前已经有许多关于IMRT在剂量学等方面优势的报道。IMRT除了可降低危及器官的受照剂量及提高靶区的剂量外，还可实现对肿瘤高复发区域(原发肿瘤或瘤床)进行同步加量，同步加量相比于传统缩野技术，在靶区适形度方面具有更大的优势〔19，20〕。有研究报道，IMRT的靶区适形度优于三维适形放疗(3D-CRT)，同时IMRT能降低脊髓平均及最大受照剂量，但IMRT计划的双肺V5较高〔21〕。Chandra等〔22〕关于下段食管癌和贲门癌的结果显示，IMRT与3D-CRT治疗计划相比，V10下降10%，V20下降5%，肺平均剂量下降2.5 Gy。食管癌IMRT放疗后2级及以上放射性肺炎和放射性食管炎的发生率分别为5.7%和12.1%〔23〕。梁惠等〔24〕回顾性分析进行IMRT和3D-CRT放疗后生存情况结果显示，IMRT组和3D-CRT组的1、2年局控率分别为89.5%、78.9%和77.8%、63%，但总生存率无明显差异。此外Lin 等〔25〕将676例食管癌病例随机分为两组，分别行IMRT(263例)和3D-CRT(413例)，结果显示IMRT组的局控率及总生存率均明显优于3D-CRT组。

2.2 图像引导放射治疗(IGRT) IGRT将加速器与影像设备的完美融合，获得摆位后治疗前的图像，将其与参考图像进行配准，从而使得放疗医师可及时调整实施过程中的靶区移动，是精确放疗在3D-CRT和IMRT技术上的再次跃进，目前临床上常使用二维和三维成像模式〔26〕。在初始数次放疗前利用锥形束CT(CBCT)测量，结果表明放疗前行CBCT可纠正误差，从而可减小计划靶区(PTV)外扩范围〔27〕。IGRT放疗后1、2年的局部率和生存率分别为84.3%、71.8%和75%、62.5%，未发生严重的放疗相关副反应〔28〕。

2.3 容积旋转调强放射治疗(VAMT) VMAT是在图像引导放射治疗基础上发展而来的，其以旋转照射的动态容积IMRT技术为基础，具有高效、快捷、准确的特点，与IMRT相比较，在靶区剂量分布方面具有明显优势〔29〕。杨瑜等〔30〕研究发现，当大体肿瘤体积(GTV)<15 cm3时，VMAT的均匀性指数更好；15～55 cm3时，VMAT的(PTV)的D98更接近处方剂量；当>55 cm3时，VMAT的PTV的V100低于IMRT。GTV长度<5 cm时，VMAT的均匀性指数优于IMRT，而适形指数IMRT更有优势；5～9 cm时，VMAT的D90低于IMRT，而V95、V90高于IMRT，适形指数更好；>9 cm时，VMAT的D90、V100低于IMRT，均匀性指数和适形指数与IMRT相比无明显差异。刘晓静等〔31〕也得出了相似的结论，RapidArc计划可以满足临床的剂量学要求并且能够更有效降低肺的受照剂量。放射性肺炎的主要预测因素是全肺V20以及平均剂量〔32〕，在胸中段食管癌病例中，VMAT计划相比于IMRT计划，可降低双肺V20率〔33〕。

2.4 螺旋断层放射治疗 螺旋断层放射治疗是最新的一种调强放射治疗方式，也是当今最先进的放疗技术之一。对中下段食管癌放疗计划，螺旋断层放疗计划可以提高靶区剂量均匀性、适形度及降低肺V20〔34〕。蔡博宁等〔35〕研究发现，sIMRT和螺旋断层放疗计划均适用于胸上段食管癌，螺旋断层放疗计划相比于sIMRT计划剂量分布更好，可以显著降低双肺高剂量区体积。螺旋断层放射治疗系统代表了适形放射治疗所能达到的最高水平，意味着可使剂量曲线紧紧包绕着肿瘤，而同时却保持其周围正常器官受照剂量最少。

2.5 质子放射治疗 质子线是低传能线密度(LET)射线，与其他低LET射线不同，质子在射程末端释放绝大部分能量，形成Bragg峰，而在Bragg峰后剂量迅速跌落，这种物理学特性非常利于肿瘤的治疗。Takashi等〔36〕报道了应用质子治疗20例食管癌患者，中位总剂量为72.6Gy，2年局控率为89.4%，1、2年生存率分别为90%、81.8%。质子放疗计划与IMRT计划相比可降低心脏及肺的受照剂量〔37〕，有报道表明，术前进行质子放疗同步化疗可获得较高的术后病理CR率〔38〕。

3 食管癌的靶区勾画

3.1 临术靶区(GTV)的勾画 GTV应包括肿瘤区及阳性淋巴结，对于肿瘤边界的判定及阳性淋巴结的判定，需要依赖于辅助检查技术，CT、MRI、PET-CT等检查的优点均于前文叙述，应综合各种检查，不应单一依靠某种影像技术。

3.2 CTV的勾画 CTV应包含原发病灶及需要治疗的亚临床病灶。目前对于CTV的勾画范围国内外标准并不统一〔39〕，GTV纵向外扩3.0 cm能够覆盖大部分亚临床病灶，但在贲门处近端应外扩3.0 cm，远端外扩5.0 cm，这样才能覆盖绝大部分亚临床病灶〔40〕。另有研究报道，外扩3 cm是比较合适的范围，既不会造成不必要的照射，也不会造成靶区漏照〔41〕。GTV上下外扩2.0 cm、轴向外扩1.0 cm，仍可得到较高的局控率，提示将CTV的外扩范围缩小并没有降低局控率〔42〕。目对于前淋巴结的勾画也存在争议，即进行累及野照射还是选择淋巴引流区预防照射，大多数学者支持累及野照射〔43〕。临床上应根据肿瘤大小、分化程度、分期等制定个体化放射治疗方案，制定出合理的个体化的CTV范围，提高局控率和减少放疗相关不良反应〔44〕。

3.3 PTV的勾画 PTV的范围应包含CTV、器官运动(呼吸、心脏搏动等)、摆位误差等。目前临床上多采用CTV外扩0.5～1 cm作为PTV，但应根据患者的实际情况制定外扩范围。器官运动中尤以呼吸运动所致食管移动的范围更大〔45〕。应用4D-CT可以很好的解决这个问题，4D-CT定位可以得到各个呼吸相的三维影像。Patel等〔46〕利用4D-CT进行定位，结果发现病灶在垂直轴、矢状轴、冠状轴的方向偏移了分别为0.80、0.28和0.22 cm，故推荐在在垂直轴、矢状轴、冠状轴方向分别外放1.5、0.75和0.75 cm，这样可以包含病灶的绝大多数运动范围，另有一些报道得出了相似的结果〔47〕。通过4D-CT来确定呼吸运动幅度，以此来确定PTV外扩范围可以避免靶区漏照和正常组织的误照，达到精准放疗的目的，但是由于4D-CT费用较高，目前临床上开展不多。

4 小 结

综上所述，放射治疗在食管癌的治疗中扮演着重要角色。现代医学朝着精准医学方向发展，放射治疗也是如此，精准放疗技术是一个不断发展的学科，随着IMRT、IGRT、VMAT、质子放疗等放疗技术的不断发展，精确放疗对正常组织的损伤较前明显减少，患者放疗副反应较常规放疗明显降低，提高了生活质量。目前的放疗的疗效仍未达到让人满意的程度，如何明确肿瘤分期、提高靶区范围的精确度，如何更加优化放疗计划，提高局控率和生存率，仍是需要研究的重点。

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〔2016-09-17修回〕

(编辑 郭 菁)

吉林省科技厅资助项目(20150101141JC)；吉林省中医药管理局资助项目(2014-Q54)

董丽华(1964-)，女，主任医师，主要从事恶性肿瘤的放射治疗研究。

王 强(1993-)，男，硕士，主要从事恶性肿瘤的放射治疗研究。

R735.1

A

1005-9202(2017)06-1540-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.06.105