阿司匹林的肿瘤免疫调节作用与机制①

冯鹏辉 薛步升 廖芷绮 瞿伟玲 郑宇轩 单风平

(中国医科大学基础医学院免疫学教研室，沈阳110122)

阿司匹林的肿瘤免疫调节作用与机制①

冯鹏辉 薛步升 廖芷绮 瞿伟玲 郑宇轩 单风平

(中国医科大学基础医学院免疫学教研室，沈阳110122)

阿司匹林(Aspirin)，又名乙酰水杨酸(Acetylsalicylic acid,ASA)，其分子式以及分子量大小分别为C9H8O4、180，是一种非甾体抗炎药。由德国化学家Felix Hoffmann于1899发明[1]，用于解热镇痛抗炎，同时也是一种抗血栓药物，能够抑制血栓素A2(TXA2)的促血小板凝集作用，从而发挥抗血栓功能[2，3]。在人体中，阿司匹林发挥的作用与服用它的剂量密切相关。有研究表明，阿司匹林长期使用的最低有效剂量为 75～150 mg/d,此范围内不仅疗效佳且不良反应少[4]。

近年来，越来越多研究显示长期服用一定剂量的阿司匹林可以明显降低多种癌症的发病率，如鼻咽癌、胃腺癌、结直肠癌、皮肤鳞癌等[5-8]。

1 阿司匹林抗炎抑瘤作用

前列腺素(Prostaglandin，PG)是一种炎症介质，而环氧合酶(Cycloxygenase,COX)是花生四烯酸合成PG过程中的主要调节酶。阿司匹林可通过直接抑制COX的活性,影响致炎因子PG合成,从而减轻炎症反应[9]。除此之外，还有研究表明,ASA可抑制致病因子刺激炎症效应细胞所致的核因子κB(Nuclear factor-κB，NF-κB)活化而发挥更广泛的抗炎作用[10]。目前，阿司匹林因其抗肿瘤作用再次成为研究的热点。

1.1对消化系统肿瘤的作用 阿司匹林抗结肠癌的研究较早进行。英国学者Thoms等[11]发现ASA能通过NF-κB活性，从而诱导结肠癌细胞株凋亡。Cole等[12]就关于ASA对结直肠腺瘤的预防作用的安慰剂对照试验进行Meta分析，发现低剂量组(81 mg/d或160 mg/d)的腺癌风险率较高剂量组(300 mg/d或325 mg/d)有进一步的下降。除此之外，大量流行病学调查也显示长期定量服用ASA能显著降低结直肠癌的发病率。除降低结直肠癌的发病率，ASA还能够对其术后复发起到预防作用。一项前瞻性研究基于104例已行结直肠腺瘤内镜切除的患者[13]，将其分为2组，实验组每天口服100 mg ASA,对照组则服用维生素C，持续进行2年。发现口服阿司匹林 100 mg/d能够降低结直肠腺瘤2年复发率。但有一新型研究发现在结直肠癌中[14]，ASA 对其抑制与预防的作用，仍需进一步基因分型。通过对服用 ASA 的结直肠癌患者进行单核苷酸多态性( SNP) 分析，发现ASA抗肿瘤治疗，针对具有染色体12p12.3上近MGST1基因的SNP rs2965667改变或15q25.2 上近 IL16 基因的SNP rs16973225改变的患者，才能显著获益。

在体外实验中，Lu等[15]研究发现ASA能显著降低在肝癌旁和肿瘤微环境中由索拉菲尼诱导的基质细胞衍生因子-α(Stromal cell-derived factor-α，SDF-α)高表达，而SDF1-α能促进肝癌细胞的侵袭转移，表明ASA能抑制肝癌的发展转移。Piazuelo等[16]发现ASA在体外能有效抑制食管腺癌细胞的转移与增生，同时促进肿瘤细胞凋亡；50 mg/kg给药浓度下能明显抑制荷瘤小鼠体内PGE2的水平，阻碍肿瘤发展的进程，但其具体作用机制还有待于进一步的研究。

ASA抑制肿瘤不仅在实验室中被证实，在人体临床试验中也具有一定的统计学意义。牛津大学Rothwell教授[17]课题组通过一项研究表明ASA能够有效抑制肿瘤的转移。在17 285例实验对象中，987例患者在平均6.5年的随访期中被诊断有实体瘤。与对照组相比，ASA降低癌症远端转移率对于所有癌症的危险比(HR)为0.64，95%CI值为0.48～0.84,提示能明显降低癌症转移率。其中，胰腺癌和结直肠癌的死亡率显著降低。Kim等[18]进行了基于200 000例患有Ⅱ型糖尿病或高血压的韩国实验对象的研究，每天给予3 970例实验组对象100 mg ASA，并对2004年至2010年实验对象的胃癌发病率进行检测。研究发现，相比对照组胃癌发病率为1.1 %，长期服用ASA的仅为0.8%，且其抗癌率在服用ASA超过三年患者身上尤为明显，提示长期低量服用ASA能显著降低胃癌发病率。此外，Huang等[19]基于Pubmed和Embase数据库中24个相关实验，通过计量反应的Meta分析显示，ASA能降低胃癌的发病率，尤其针对非贲门部胃癌。

综上，ASA能有效发挥抑制消化系统肿瘤的作用，并且此作用效果针对消化系统肿瘤以及服用ASA的时间和量的不同而不同。

1.2对泌尿生殖系统肿瘤的作用 前文提到许多研究证明，阿司匹林对结肠癌、胃癌、食管癌均有抗肿瘤作用，但对宫颈癌的作用方面相关研究较少。杨建林等[20]在对体外培养的宫颈癌Caski细胞分别以1.0、2.5、5.0、7.5、10.0 mmol/L ASA干预处理后发现，细胞G0/G1期和G2/M期细胞数量明显减少，S期细胞增多，细胞周期显著改变。所以ASA作用宫颈癌Caski细胞后，即在明显改变细胞周期时相分布，将细胞阻滞于DNA合成期，阻止DNA合成，诱导细胞凋亡， 且在1～10 mmol/L浓度范围内呈时间-浓度依赖性关系。

前列腺癌是男性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，其发病随年龄的增长而增加，发病率也有地区差异性，占男性癌症死亡的第二位[21]。关云哲等[22]采用噻唑蓝(MTT)方法，发现经1、3、5 mmol/L浓度的ASA处理的前列腺癌细胞PC-3中的COX-2 基因有明显降低趋势，但是3、5 mmol/L浓度的COX-2基因表达无明显差异。因此，低浓度的ASA能更有效的抑制前列腺癌细胞PC-3的生长。

1.3对呼吸系统肿瘤的作用 杨建林等[23]采用Western blot法，在体外用不同浓度的ASA(1、2.5、5、7.5、10 mmol/L)作用于人小细胞肺癌A549细胞，发现A549细胞G0/G1期和G2/M期细胞数量明显减少，S期细胞增多，Bcl-2的表达减少，而Bax的表达增加了，Caspase-3 活化，且线粒体的跨膜电位发生变化。提示ASA在体外能诱导A549细胞凋亡，抑制其增殖，其机制与Bcl-2表达减少有关，线粒体膜电位下降有关。此外，ASA对于鼻咽癌效应方面的研究稀少，一个以前在美国的病例对照研究显示了二者之间不明显的风险关系[24]。而最近有一个在意大利医院做的病例研究进行的对鼻咽癌和健康者对照使用ASA的临床实验，为ASA能够降低鼻咽癌的风险提供了进一步的证据[25]。

1.4对血液系统肿瘤的作用 王芳妹等[26]在体外通过软琼脂克隆形成实验发现随着ASA浓度的增大以及作用时间的延长，慢性粒细胞白血病细胞株K562的存活数明显降低，体内实验也证实这一点。表明ASA能显著抑制慢性粒细胞白血病细胞的生长与增殖。Cisterne等[27]通过Western blot法发现para-NO-ASA能使Caspase-10活化，而其活化与急性淋巴细胞白血病(Acute lymphoblastic leukemia,ALL)细胞凋亡有关。para-NO-ASA也能抑制SODD(Silencer of death domains)表达，其高表达与ALL生长发展有关。提示ASA能通过活化Caspase-10以及抑制SODD来发挥抗白血病作用。

除了能抑制白血病细胞，ASA还能联合药物发挥抗骨髓瘤作用。丁江华等[28]采用Annexin V-FITC法观察到，ASA组、硼替佐米(BTZ)组和ASA+BTZ组都能使多发性骨髓瘤1.S(MM1.S)细胞和骨髓地塞米松耐药细胞株(RPMI-8226)凋亡，且ASA+BTZ组中细胞凋亡大于ASA组、BTZ组。提示ASA联合BTZ能有效治疗MM，尤其针对BTZ复发性MM患者。与以上研究类似，还有研究表明[29]，ASA能联合来那度胺(LEN)能有效抑制骨髓瘤细胞的增殖。龙石峰等[30]通过比较多发性骨髓瘤患者用阿司匹林治疗后临床效果以及预后影响，发现其可有效降低患者体内血清β2-微球蛋白水平，改变骨髓浆细胞比例，影响患者总体生存率，改善与预后相关的各项临床指标。就目前来看，ASA对血液系统肿瘤的治疗研究少有报道，需要进一步深入的实验研究。

2 阿司匹林抗肿瘤机制

目前，阿司匹林确切的抗肿瘤机制还不十分明确，可能通过抑制COX、抑制 Bcl-2 基因活性、上调Bax基因表达或是抑制 NF-κB、激活TRAIL、抑制血小板凝集等途径降低肿瘤风险[31]。

2.1抑制COX活性 COX目前含有两种同工酶，即COX-1和COX-2。COX-1是COX的组成性活化形式，主要存在于胃、肾、血小板等组织中，在维持其功能上有特殊的重要性[32]。COX-2在正常生理情况下很少表达，只有在肿瘤促进剂、IL-1及癌基因等促分裂剂时才迅速产生[33]。近年来的研究发现，COX-2对多种癌症有正调节作用，同时在肿瘤发生中发挥了重要作用[34],与肿瘤新生血管的形成以及肿瘤的转移有密切关系。Liu等[35]的实验显示过度表达的COX-2有增加癌前病变胃病变的风险。阿司匹林能通过不可逆地结合并乙酰化COX从而预防癌症的发生[36]。张林西等[37]采用MTT法检测阿司匹林对Eca-109和TE-13细胞生长的抑制作用，并用FCM法检测细胞凋亡及COX-2等基因的表达，得出结果显示阿司匹林可通过对COX-2酶的抑制，减少PGE2，从而抑制食管癌细胞增殖并诱导其凋亡。另外，江平等[38]同样采用流式细胞仪、MTT法观察阿司匹林对肝癌细胞SMMC-7721生长的作用，结果显示阿司匹林能抑制肝癌细胞生长，其作用机理与阿司匹林能下调肝癌细胞中COX-2、PCNA的表达有关，提示阿司匹林作为非选择性的COX-2抑制剂，可在一定程度上抑制COX-2活性，阻断PG合成，从而抑制肿瘤细胞侵袭的作用[39，40]。此外，有研究表明ASA与抗程序性死亡受体1(Programmed death 1，PD-1)单克隆抗体联合治疗能比单独使用抗PD-1更快速地消除BRAF V600E黑色素瘤，说明COX-2特异性抑制剂也有明显的协同抗PD-1治疗的作用，提示ASA可以作为对癌症患者的免疫治疗的一种有效地佐剂[41]。

2.2抑制Bcl-2基因活性、上调Bax基因表达 在细胞凋亡过程中，B细胞淋巴瘤/白血病-2( B cell lymphoma/leukmia-2，Bcl-2) 基因的表达起着关键的作用[42]。其可以分为两大类，一类是抗凋亡的，主要有Bcl-2、Bcl-XL、Bcl-W、Mcl-1、CED9等，另一类是促细胞死亡的，主要包括Bax、Bak、Bcl-XS、Bad、Bik、Bid等。Bcl-2基因是抑制细胞凋亡的基因，其高表达在淋巴瘤发病和抗化疗放疗作用中有重要意义[43]。当Bcl-2高表达时，细胞免凋亡，而当Bax高表达时，细胞容易在相关诱导物质的作用下凋亡。由此可见，Bcl-2/Bax比率直接决定了细胞的存亡，是细胞凋亡的核心机制之一[44]。饶燕等[45]探讨了ASA对4组宫颈瘤裸鼠的肿瘤组织中的Bax基因及血管内皮生长因子的表达的影响：ASA组给予ASA 50 mg/(kg·d)；顺铂组给予顺铂15 mg/kg；联合用药组同时给予ASA和顺铂；对照组给予相同剂量的乙醇和生理盐水，免疫组化法检测，结果显示ASA能显著上调Bax，下调血管内皮生长因子，从而与顺铂协同作用来抗肿瘤。在人宫颈鳞癌细胞中，阿司匹林处理后Bcl-2蛋白表达显著减少[46]。前文也已经提到杨建林等[23]表明阿司匹林作用于人小细胞肺癌A549细胞后，可以抑制 Bcl-2 基因活性、上调 Bax 基因表达，从而活化终末剪切酶Caspase-3，引起A549细胞凋亡。另外有研究表明在卵巢癌SKOV3细胞中同样存在此途径[47],指导阿司匹林可以通过调节Bcl-2基因，激活Caspase-3来治疗肿瘤疾病。

2.3抑制核因子NF-κB 核因子NF-κB是一种控制DNA转录的蛋白复合体[48]。NF-κB的激活能诱导拮抗细胞凋亡的基因表达[49]，通常情况下NF-κB与NF-κB抑制蛋白(Inhibitor-κ binding protein，IκB)结合以非活性的形式存在。而肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor，TNF)等刺激因子能使IκB磷酸化并降解，使NF-κB的核定位信号暴露，并迅速移位到细胞核内，随后与特异性κB序列结合，诱导相关基因转录[50]。

其诱导性活化可影响许多前炎症介质如TNF-α、IL-8等释放，以及环氧合酶-2(COX-2)等合成和释放。杨晓东等[51]研究指出，NF-κB 可以避免细胞受到TNF及电离辐射等引起的凋亡作用。其活性降低可以增强细胞因子和化疗药物引起的肿瘤细胞凋亡。因而抑制NF-κB的表达，可作为抗肿瘤的重要靶点。石廷雨等[52]的研究表明，ASA可能能通过抑制NF-κB p65磷酸化及IκB-α的增加，从而抑制肿瘤细胞的生长与发展。张伟等[53]的实验则显示阿司匹林可以加强索拉菲尼对肝癌生长转移的抑制作用和促凋亡作用，亦是通过抑制NF-κB活化途径。另外也有研究表明了一种值得探索的现象[54]，即长期地使用ASA也能活化NF-κB通路，引起继发于NF-κB核转录因子核移位信号的特异性降解，进而诱导癌细胞凋亡，然而这种作用具有细胞类型特异性，仅在大肠癌细胞系中有作用。

2.4通过激活肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TNF-related apoptosis-inducing ligand,TRAIL) TRAIL是TNF家族的一员，在肿瘤监视中起到的作用十分重要。它能诱导凋亡大多数的肿瘤细胞、转化细胞和病毒感染细胞而几乎不伤及正常细胞[55，56]。其抗肿瘤效应主要通过与细胞膜上的受体死亡受体4(Death receptor 4，DR4)和死亡受体5(Death receptor 5 ，DR5)相结合，继而激活caspase引起细胞凋亡而实现[57]。尤其DR5受体广泛表达于黑色素瘤、食管癌、直肠癌等肿瘤组织而在正常组织细胞中几乎不表达[58-61]。李小安等[62]合用不同剂量的TRAIL与阿司匹林对肝癌SMMC-7721细胞进行实验，结果显示3、10 mmol/L的阿司匹林与300 ng/ml TRAIL合用的细胞凋亡率显著大于单用两药时的细胞凋亡率之和(单用300 ng/ml TRAIL、3和10 mmol/L阿司匹林的凋亡率分别为21.25 %、1.89%和6.08%,合用时分别为34.76%、38.56%),提示阿司匹林与TRAIL存在协同作用。戚之琳[63]通过研究阿司匹林对TRAIL诱导HepG-2细胞凋亡的增强作用，使用RT-PCR检测细胞内Survivin mRNA的表达，表明联合用药和单用TRAIL组细胞中Survivin mRNA的表达均有明显下调，提示阿司匹林对TRAIL诱导细胞凋亡的增强机制可能与下调Survivin基因的表达水平有关。另外，前文也提到的研究表明阿司匹林可以增强DR5的表达，还可以直接促使DR5通过寡聚化活化，启动死亡受体细胞凋亡信号转导途径，引起细胞凋亡。

2.5抑制血小板聚集 研究表明动脉或静脉血栓栓塞(Venous thromboembolism,VTE)与恶性肿瘤存在关联[64]。约10%的特发性VTE患者有潜在的恶性肿瘤，而在原发性深静脉血栓(Deep vein thrombosis,DVT)患者中有四分之一可被检出肿瘤[65]。半数的肿瘤患者尸检可见血栓，而DVT的形成能促进肿瘤细胞的生长和转移[66],引起患者猝死。因此进行抗凝治疗对恶性肿瘤的治疗具有重要意义。阿司匹林作为一种经典的抗炎药，可以通过不可逆抑制COX-1的活性来抑制血小板凝聚，预防和治疗血栓形成。研究表明多发性骨髓瘤患者在使用阿司匹林100 mg/d后，VTE的发病率仅为1.07%，且无急性心血管事件或突然死亡，严重出血性并发症的报告，提示阿司匹林可以有效治疗VTE[67]。另外，有研究表明定量服用阿司匹林后一段时间后的癌症患者，其癌细胞扩散率要比没有服用时低三分之一，可以有效减少大肠癌和其他几种癌症的长期风险和转移风险，同时也显示阿司匹林能通过阻断血小板结合癌细胞来抑制癌细胞扩散[68]。

2.6一氧化氮释放型阿司匹林 一氧化氮(Nitric Oxide,NO)在肿瘤的发生发展中扮演了重要角色，具有双重作用。一般认为合适浓度的NO可以通过多种机制促进肿瘤的发展和转移[69]。Jenkins等[70]通过实验表明在诱导型一氧化氮合酶(Inducible nitric oxide synthase，iNOS)的酶活性为20 pmol/(mg·min)(比NO发挥细胞毒作用时的活性低1～2个数量级)时，肿瘤细胞持续释放NO能加速肿瘤的生长。而在较低或高浓度时，肿瘤内的NO又能发挥抗肿瘤作用，抑制肿瘤生长或造成肿瘤组织坏死[71]。一氧化氮释放型阿司匹林(Nitric oxide-releasing aspirin，NO-ASA)上通过酯键连有NO供体基团，能够释放NO参与氧化应激诱导癌细胞凋亡[72]。Kashfi等[73]研究证实NO-ASA对结肠癌细胞生长的抑制作用是阿司匹林的2 540-5 000倍。程继文等[74]以皮下荷前列腺癌小鼠体内注射NO-ASA，ELISA法检测小鼠血清VEGF表达的方法，显示NO-ASA显著抑制前列腺肿瘤生长和血管生成。NO-ASA有望成为结肠癌和其他癌症的防治药物[75]。

2.7上调E钙黏蛋白 应俊等[76]通过观察ASA对C26细胞侵袭转移的影响，使用RT-PCR和Western blot检测细胞上皮间质转化(Epithelial-mesenchymal transition,EMT)相关基因的表达,发现ASA可以通过上调E钙黏蛋白(E-cadherin)表达水平，从而抑制结肠癌细胞EMT的发生，进而削弱肿瘤细胞的侵蚀转移能力。E-cadherin普遍存在于各类上皮细胞中，在维持细胞形态和细胞黏附上发挥重要作用，却在肿瘤细胞中表达下调，使肿瘤侵袭力增强[77，78]。于松宁等[79]的实验也证实了E-cadherin在阿司匹林治疗后的肝癌组织中表达明显增加，且肺转移节结数明显降低，提示阿司匹林可以通过此途径抑制肺癌转移。

3 总结与展望

阿司匹林在临床中应用广泛，近年来人们发现阿司匹林可以明显降低多种癌症的发病率，尤其针对消化道癌症，如结直肠癌、胃癌、食管癌等[80]。但是阿司匹林对鼻咽癌、肺癌等呼吸系统肿瘤，前列腺癌、睾丸癌、膀胱癌等泌尿生殖系统肿瘤，以及白血病等血液系统肿瘤的作用机制等问题仍需进一步讨论。在临床实验中，要进一步明确阿司匹林预防以及治疗肿瘤的具体疗程和方法，更要根据个体的情况确定用药剂量。目前阿司匹林被大家所接受的抗肿瘤作用机制有如下几种：抑制COX活性 ，抑制 Bcl2 基因活性及上调Bax基因表达，抑制NF-κB等，其抑瘤新机制还值得进一步探索。

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[收稿2016-11-21 修回2016-12-11]

(编辑 许四平 刘格格)

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.09.035

①本文为辽宁省省级课题项目(No.201610159000073)。

冯鹏辉(1993年-)，男，在读硕士，主要从事于肿瘤发生发展过程中的免疫调节作用的研究，E-mail：438770123@qq.com。

及指导教师：单风平(1959年-)，男，博士，教授，博士生导师，主要从事免疫活性物质抗肿瘤作用的研究与新型免疫调节剂的开发与应用方面的研究，E-mail：fpshan@mail.cmu.edu.cn。

R392.12

A

1000-484X(2017)09-1435-06