淋巴管平滑肌瘤病最新研究进展

赵天明，倪吉祥，胡学华



·新进展·

淋巴管平滑肌瘤病最新研究进展

赵天明，倪吉祥*，胡学华

淋巴管平滑肌瘤病(LAM)是一种主要发生在育龄期女性的罕见疾病。肺部呈囊性改变，常导致呼吸困难、反复气胸，终末期出现呼吸衰竭。目前治疗方法有限，远期预后极差。近年来学者们对该病的认识已逐步深入，认为LAM的发生与结节性硬化症(TSC)基因突变导致雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路过度激活有关，抑制mTOR信号通路是治疗该病的有效方法。本文简述了该病的流行病学特点、病理表现和发病机制、临床表现及诊断要点，系统描述了该病目前的治疗方法以及潜在的治疗药物，以期提高临床医师对该病的认识，为LAM的诊断治疗提供依据。

淋巴管肌瘤病；综述；诊断；治疗

赵天明，倪吉祥，胡学华.淋巴管平滑肌瘤病最新研究进展[J].中国全科医学，2017，20(24):3056-3062.[www.chinagp.net]

ZHAO T M,NI J X,HU X H.The latest research progress of lymphangioleiomyomatosis[J].Chinese General Practice，2017，20(24):3056-3062.

淋巴管平滑肌瘤病(LAM)是一种罕见的弥漫性肺间质病变，主要发生在育龄期妇女，平均发病年龄34岁[1]，其可分为散发的LAM(S-LAM)和结节性硬化症(TSC)并发LAM(TSC-LAM)。LAM早期症状轻微，主要表现为活动后呼吸困难，可反复发生气胸、乳糜性胸腔积液，半数患者以气胸发病，且在整个病程中，约有80%患者会发生自发性气胸[2-3]，部分患者可伴有腹膜后及盆腔异常淋巴结，从而导致乳糜性腹腔积液；LAM晚期患者常因严重低氧血症而死亡[2]。LAM发病机制尚不十分清楚，目前认为，LAM患者存在TSC1、TSC2基因突变，可以导致哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)所介导的细胞信号通路持续活化[4]。而雷帕霉素可抑制mTOR通路，因此其成为治疗LAM的有效药物[5-6]。基于此，本文归纳了LAM的流行病学特点、病理机制和发病机制、临床表现、诊断、治疗及预后的相关进展，以期为临床诊断和治疗提供依据，进一步提高临床医师诊疗水平。

1 LAM的流行病学特点

LAM主要发生在育龄期妇女，平均发病年龄34岁，女性患病率约为3.4/1 000 000～7.8/1 000 000，年发病率0.23/1 000 000～0.31/1 000 000[1,7]，儿童及男性更为罕见[8-9]。最初人们认为，LAM是一种良性病变，但近年来随着对该病研究的深入，发现其是一种低级别的并具有转移性的肿瘤病变[10]，且LAM患者无肺移植中位生存期为29年，10年无肺移植生存率约为86%[2]。有研究分析101例女性TSC患者肺部CT表现发现，48例(47.5%)患者有肺部囊性改变，符合TSC-LAM的诊断标准，而早期TSC呼吸道症状轻微，可能导致TSC-LAM漏诊[11]。TSC患者年龄越大发生LAM的概率越高，高达81%的>40岁的患者有肺部囊性改变，并且大多数患者最终会出现呼吸困难[11]。但是并发肺部囊性改变的男性TSC患者相对少见[12]。

2 LAM的病理表现和发病机制

2.1 病理表现 LAM可累及肺外器官，引起腹膜后、盆腔淋巴结肿大，甚至并发肾血管肌脂瘤(AML)[13]。通常采用支气管镜肺活检及手术肺活检取得临床病理标本，组织病理可见肺部弥漫性囊性改变；显微镜下可见LAM结节，其中心由异常增生的梭形细胞组成，周围由类上皮样细胞包绕，而增生的LAM细胞分布于囊腔壁、肺部小血管、淋巴管及支气管，导致气道阻塞、血管壁增厚、淋巴管阻塞，从而引起患者呼吸困难、气胸、乳糜胸等症状[14]；免疫组化特征为抗平滑肌肌动蛋白(SMA)抗体、人黑色素瘤相关抗原HMB45阳性，有时可出现波形蛋白(vimentin)、结蛋白(desmin)阳性[15]，这对LAM的诊断具有重要意义。

2.2 发病机制

2.2.1 TSC基因突变 LAM的发生与TSC基因突变有关。TSC是一种由TSC1基因突变或TSC2基因突变引起的常染色体显性遗传病，可表现为智力低下、自闭症、癫痫、错构瘤性病变[16]。通常认为，TSC-LAM与TSC1基因突变有关，而S-LAM则与TSC2基因突变有关[3,16]。TSC1、TSC2基因分别编码错构瘤蛋白(hamartin)和马铃薯球蛋白(tuberin)，并组成TSC复合物，参与细胞增殖。TSC复合物是小GTP酶Rheb(Ras-homolog enriched in brain)的抑制剂，而Rheb是mTOR活化所必需的刺激蛋白，因此正常情况下，mTOR通路处于抑制状态，TSC1/TSC2基因突变抑制TSC复合物的形成，从而解除对Rheb的抑制作用，使得mTOR被激活，从而导致LAM细胞增殖[17]。另一方面，TSC2基因突变后，其对mTOR复合物2(mTORC2)的抑制程度降低，从而使得下游Rho-鸟苷三磷酸酶(Rho-GTPases)活性增强，导致LAM细胞过度生长、转移和凋亡[18]。

2.2.2 雌、孕激素 极大部分LAM患者为女性，其肺部LAM结节中雌、孕激素受体阳性[19]。研究表明，妊娠和外源性雌激素导致LAM患者肺部症状进一步恶化[20-21]，绝经前LAM患者肺功能恶化常比绝经后LAM患者更快[22]。体外实验及动物实验也表明，雌激素能促进TSC缺失的平滑肌细胞增殖，雌、孕激素可能参与LAM的发生[23]。曾有研究将抗雌激素治疗用于LAM，但目前无明显的证据表明抗雌激素治疗对该病有益[22]。

2.2.3 基质金属蛋白酶(MMPs) 肺部囊性改变是LAM的典型特点，这与肺组织内胶原蛋白和弹性纤维变性有关[24]。MMPs可促进胶原蛋白、蛋白多糖、弹性纤维等细胞外基质成分降解，且MMPs与其天然抑制剂(TIMPs)表达失衡可能参与LAM的发生发展[25]。研究表明，LAM患者血清MMP-9较正常人明显升高，TIMP-1较正常人明显降低，表明MMPs参与LAM的发生[26-27]。

2.2.4 血管内皮生长因子(VEGF) LAM被认为是一种低级别恶性肿瘤，可通过淋巴转移[10]。LAM细胞可表达VEGF和淋巴管生长因子，促进淋巴管增生，参与LAM细胞的转移[2]。LAM患者血清VEGF-D水平明显增高，对诊断LAM具有重要价值[28]。

2.2.5 其他可能机制 LAM细胞还能表达多种趋化因子和趋化因子受体，如黏附分子CD44v6可能与LAM细胞转移有关[29]。LAM细胞和LAM血清中肾素血管紧张素、血管紧张素Ⅱ、血管紧张素转换酶、血管紧张素Ⅰ受体、血管紧张素Ⅱ受体增高，其可能参与LAM细胞增殖和迁移[30-31]。此外，红细胞生成素受体也存在于LAM细胞，激活红细胞生成素通路可导致LAM细胞增殖[31]。LAM细胞具有转移特性，在血液、淋巴液甚至尿液均可检测到LAM细胞，因此WHO将LAM定义为低级别恶性肿瘤[32-33]。LAM细胞起源于何处目前仍不清楚，据报道，肺移植术后LAM患者血液中也能检测到LAM细胞，说明LAM细胞可能起源于除肺外的其他部位，如血管平滑肌脂肪瘤、子宫平滑肌瘤和血管周的类上皮细胞瘤[34-35]。

3 LAM的临床表现

女性LAM患者平均诊断年龄为35～40岁，其通常起病隐匿，早期可能已经有活动耐力下降的表现，但症状较轻、无特异性，容易导致漏诊、误诊；随着病情进展，逐渐出现临床症状，以反复自发性气胸和进行性呼吸困难最为常见[36-37]。其中TSC-LAM患者自发性气胸发生率约为47%，S-LAM患者自发性气胸发生率高达57%[36]；而TSC-LAM、S-LAM患者呼吸困难发生率均约为70%[2]。LAM其他症状还包括咯血、肺部感染、乳糜胸、胸痛等。此外，90%以上的TSC-LAM患者合并有腹腔、盆腔血管平滑肌脂肪瘤，而S-LAM患者发生率相对较低，为30%～40%[2,38]。同时，TSC-LAM患者还伴有TSC的皮损表现，如面部皮脂腺瘤、腰骶部鲨鱼皮斑、甲床下纤维瘤等[2]，这对TSC-LAM和S-LAM的鉴别诊断具有一定意义。

4 LAM的诊断

对于女性患者，特别是育龄期女性，反复出现自发性气胸或乳糜样胸腔积液，或者出现慢性进展的呼吸困难，应高度警惕LAM。肺部高分别率CT(HRCT)对拟诊断LAM具有重要意义，常表现为弥漫性薄壁囊性改变，但仅有该表现并不能确诊LAM，需结合肺活检病理表现和免疫组化HMB-45阳性才可确诊[3,39]。另外，在没有肺活检的情况下，有AML、胸腔乳糜性积液或腹腔乳糜性积液、淋巴管平滑肌瘤或淋巴结受累、结节性硬化中的1项，再结合典型的肺部CT表现也能确诊LAM[38]。再者，血清VEGF-D>800 pg/ml结合典型的肺部囊性改变可诊断LAM，同时也可作为鉴别LAM和其他肺部囊性病变的依据，如肺气肿、肺朗格汉斯细胞增生症、Birt-Hogg-Dube综合征、囊性肺纤维化、滤泡性细支气管炎等[40-41]。

5 LAM的治疗及预后

5.1 mTOR抑制剂 mTOR通路的过度激活是LAM发生的重要机制，因此抑制mTOR通路成为治疗LAM的一种方法。西罗莫司(sirolimus)和依维莫司(everolimus)作为mTOR复合物1抑制剂，用于治疗LAM。早期，BISSLER等[5]研究发现，对于存在AML的LAM或者TSC患者，给予西罗莫司治疗可使AML体积缩小。随后，MCCORMACK等[6]的一项国际多中心随机双盲的临床试验(MILES)共纳入89例LAM患者，给予西罗莫司和安慰剂治疗12个月，监测肺功能发现，西罗莫司组第1秒用力呼气末容积(FEV1)变化(1±2)ml/月、用力肺活量变化(8±3)ml/月，安慰剂组FEV1变化(-12±2)ml/月、用力肺活量变化(-11±3)ml/月，说明西罗莫司能稳定FEV1、改善用力肺活量；该研究用EuroQol健康指数量表评价患者生活质量发现，西罗莫司能够改善患者生活质量；但停用西罗莫司一段时间后患者肺功能继续下降，表明西罗莫司仅能改善患者呼吸功能，并不能治愈LAM。另一项研究用依维莫司治疗LAM患者26周发现，依维莫司同样能改善患者FEV1，并增加6 min步行距离[42]。此外，西罗莫司还能减少胸腔或腹腔乳糜性积液的生成[43]。对于有肺功能下降、胸腔乳糜性积液伴有呼吸道症状、AML较大的LAM患者，西罗莫司或依维莫司是标准治疗方法[43-44]。西罗莫司血药浓度通常维持在5～15 ng/ml[6]。也有报道提出，低浓度西罗莫司也能稳定FEV1、改善肺活量，并能降低药物不良反应发生率[45]。西罗莫司常见不良反应包括口腔溃疡、恶心、腹泻、皮疹等[45]。因此，西罗莫司作为LAM的治疗方式，在治疗期间应注意监测血药浓度，使其在参考范围(5～15 ng/ml)[6]，这样既能保证疗效也能降低药物不良反应发生率。

5.2 他汀类药物 西罗莫司和依维莫司仅能抑制mTOR复合物1的活性，而TSC2基因突变能导致下游Rho-GTPases过度活化，促使细胞的生长、转移和凋亡，因此抑制Rho-GTPases理论上也成为治疗LAM的一种方法[18]。他汀类药物抑制羟甲基单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶调节胆固醇代谢，也能抑制Rho-GTPases，从而阻断TSC2基因突变引起的LAM细胞增殖[2]。一项回顾性研究分析了42例接受他汀类药物治疗的LAM患者的治疗结果，结果表明，他汀类药物能够改善一氧化碳弥散量，但对FEV1的改善无明显差异[46]。另一项回顾性研究根据LAM患者所接受的治疗药物，将其分为3组(分别接受西罗莫司、西罗莫司联合辛伐他汀、辛伐他汀治疗)，结果表明，西罗莫司联合辛伐他汀治疗并未增加西罗莫司的不良反应发生率[47]。但以上均为回顾性研究，他汀类药物是否能够使LAM患者获益尚需进一步研究，目前正在进行辛伐他汀治疗LAM的前瞻性研究[48]。

5.3 支气管扩张剂 LAM患者存在阻塞性通气功能下降，临床上对于住院患者常使用支气管扩张剂，但仅有约1/4的患者有较好的效果[39]。因此欧洲呼吸学会制定的LAM指南建议，对存在阻塞性通气功能障碍或对支气管扩张剂有反应的LAM患者可以吸入支气管扩张剂[39]。吸入沙丁胺醇能够舒张支气管，改善部分患者呼吸困难症状，但其是否能够延缓肺功能下降，目前正处于Ⅱ期临床试验(NCT01799538)[49]。

5.4 多西环素 女性LAM患者血清MMP-2、MMP-9升高，其与LAM肺部囊性改变有关，而多西环素是一种非特异性MMPs受体抑制剂[50]，因此推测多西环素可用于治疗LAM。有研究对1例严重肺部损伤的LAM患者给予多西环素治疗发现，患者气体交换得到改善，FEV1占预计值百分比(FEV1%)从21%增加到35%[51]。有研究对41例LAM患者给予多西环素治疗6个月发现，血液、尿液MMP-2、MMP-9降低，恶心、腹泻、上腹痛是常见不良反应，但大多数患者能够耐受[52]。一项随机双盲安慰剂的临床试验对20例LAM患者给予多西环素治疗24个月发现，多西环素并不能改善FEV1、6 min步行距离、生活质量，而恶心、腹泻、光过敏等不良反应明显增加[53]。基于以上研究结果，美国胸科学会和日本呼吸学会联合制定的LAM诊断和管理指南[54]并不推荐多西环素治疗LAM。

5.5 抗雌激素 LAM主要危及女性，对于育龄期或口服雌激素的患者，病情常进展更快[21]。LAM细胞能够表达雌、孕激素受体，激活丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)，进而刺激细胞增殖。抗雌激素治疗曾用于LAM，但仅对少部分患者有效[55]，也没有随机对照试验来证实其临床疗效，因此目前欧洲LAM指南并未推荐这种治疗方法[39]。

5.6 其他潜在的治疗药物 目前关于LAM的其他药物治疗还处于临床试验阶段[56-61]。(1)塞卡替尼作为一种化疗药物，能够抑制肿瘤的生长、转移和侵袭，而LAM是一种低级别恶性疾病，因此塞卡替尼能否抑制LAM细胞生长、转移，延缓LAM病程进展仍需临床试验进一步验证，相关研究仍处于Ⅰ期临床试验阶段(Saracatinib，NCT02116712)[56]。(2)来曲唑是新一代高选择性芳香化酶抑制剂，为人工合成的苄三唑类衍生物，通过抑制芳香化酶，使雌激素下降，从而消除雌激素对肿瘤生长的刺激作用，现被用于治疗雌、孕激素受体阳性的绝经后晚期乳腺癌患者[57]。而LAM主要发生在育龄期女性，同样存在雌、孕激素受体阳性，因此目前正在开展来曲唑治疗LAM的临床试验(Letrozol，NCT01353209，phase2)[58]。(3)研究表明，奥曲肽能够减少胸腔乳糜性积液[62-64]，因此目前有关于奥曲肽治疗LAM胸腔乳糜性积液的Ⅱ期临床试验(Octreotide，NCT00005906)[59]。(4)LAM病变肺组织环氧合酶(COX)-2、血清前列腺素E2(PGE2)增高，用COX抑制剂阿司匹林处理TSC2基因缺失的ELT3细胞发现，细胞生长受抑制，PGE2降低[65]，表明阿司匹林对LAM可能有益。塞来昔布作为选择性COX-2抑制剂，其是否能用于LAM的治疗仍处于Ⅱ期临床试验阶段(Celecoxib，NCT02484664)[60]。(5)LAM患者血清VEGF-D明显升高且其与病情严重程度相关，VEGF-D可作为诊断LAM的一个重要指标[40-41]，而尼达尼布(Nintedanib)是一种有效的三重血管激酶抑制剂，可以抑制血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)，其是否对LAM有效，仍处于Ⅱ期临床试验阶段[61]。

5.7 肺移植 对于终末期LAM患者，唯一有效的治疗方法仍然是肺移植[66]。1980年ESTENNE等[67]首次对LAM患者成功地进行了肺移植。BOEHLER等[68]报道，34例LAM患者行肺移植后1年、2年生存率分别为69%和58%。随着肺移植技术的发展，2011年MACHUCA等[69]报道，LAM患者肺移植平均年龄在42岁左右，肺移植后1年生存率高达90%，生存期约67个月。

虽然mTOR抑制剂可以用于治疗LAM，但在肺移植前后的一段时间内并不推荐使用mTOR抑制剂，这是因为其影响支气管吻合口的愈合[70-71]，所以对于肺移植后患者，可在支气管镜下观察支气管吻合口愈合情况，在愈合良好之后再考虑使用mTOR抑制剂。肺移植等待供体需要很长时间，在这段时间内如果不使用mTOR抑制剂，LAM患者可能因呼吸功能急剧恶化而失去手术机会甚至死亡，那么在这段时间内是否使用mTOR抑制剂有待进一步研究。但有学者指出，在权衡收益风险比的情况下，可选用代谢较快的依维莫司来治疗LAM，使血药浓度维持在一个相对较低的水平(3～8 ng/ml)[70,72]。

6 小结及展望

LAM作为一种严重威胁年轻女性的慢性疾病，以前研究者认为除肺移植外尚无有效治疗药物[73]，在近15年里，研究者发现mTOR通路的过度激活可引起LAM，药物治疗的地位也被提升[54]。mTOR通路抑制剂能够稳定患者呼吸功能、缩小AML、提高生活质量，成为目前主要治疗药物[54]。其他药物如辛伐他汀、来曲唑、塞卡替尼也作为临床试验用于LAM，具体疗效如何有待进一步探讨。血清VEGF-D可作为诊断和评价LAM严重程度的一项重要生物标志物，然而并不是所有LAM患者血清VEGF-D升高[54,74]，因此，找到其他生物标志物是非常重要的。总之，目前对LAM的发生发展并不十分清楚，治疗手段也非常有限，需要进一步的基础研究和临床研究进行探索，以期为患者提供更加有效的治疗方法。

作者贡献：赵天明进行文章的可行性分析，文献资料整理，撰写论文，并进行论文修订；胡学华进行文献资料收集；倪吉祥进行文章的构思与设计，并负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责及监督管理。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：崔丽红)

The Latest Research Progress of Lymphangioleiomyomatosis

ZHAOTian-ming,NIJi-xiang*,HUXue-hua

DepartmentofRespiratoryandCriticalCareMedicine,RenminHospitalofThreeGorgesUniversity,theFirstHospitalofYichang,Yichang443000,China*Correspondingauthor:NIJi-xiang,Associatechiefphysician,Mastersupervisor;E-mail:jxnee77@163.com

Lymphangioleiomyomatosis(LAM) is a rare disease that occurs mainly in women of childbearing age.There are cystic changes in the lungs,which often leads to dyspnea,recurrent pneumothorax,and respiratory failure at the end stage.The current treatment is limited and the prognosis is very poor.In recent years,scholars have been gradually deepenedly understanding the disease,and believe that the occurrence of LAM is related to the over activation of mammalian target of rapamycin(mTOR)signaling pathway caused by tuberous sclerosis complex(TSC) gene mutation,and the inhibition of mTOR signaling pathway is an effective treatment for this disease.This paper introduces the epidemiological characteristics,pathological features and pathogenesis,clinical manifestations and diagnostic points of LAM and systematically describes the current treatment and potential therapeutic agents,in order to improve the clinician′s understanding and provide the basis for the diagnosis and treatment.

Lymphangioleiomyomatosis；Review；Diagnosis；Therapy

国家自然科学基金资助项目(81200052)

R 733

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.07.y10

2017-01-23；

2017-06-12)

443000 湖北省宜昌市，三峡大学人民医院 宜昌市第一人民医院呼吸与危重症医学科

*通信作者：倪吉祥，副主任医师，硕士生导师；

E-mail：jxnee77@163.com