烟雾病侧支循环临床研究进展

刘志文，段 炼

（中国人民解放军第307医院神经外科，全军脑血管病中心，北京 100071）

烟雾病（moyamoya disease，MMD）是一种以双侧颈内动脉末端（颈内动脉分叉处）动脉内膜缓慢增厚、动脉管腔逐渐狭窄以至于闭塞、脑底继发形成烟雾状血管网为特征的慢性脑血管疾病，亦称自发性基底动脉环闭塞症［1］。临床症状主要表现为脑缺血或脑出血。尽管MMD的发病机制尚不清楚，但越来越多的证据表明，遗传［2］、自身免疫［3］和环境等多种因素以复杂的方式共同参与MMD的发病与进展。

MMD主要病理改变为颈内动脉末端平滑肌细胞和纤维细胞增生所致的内膜增厚、内膜弹力层不规则破坏及中膜的退化［4］。近来发现，颞浅动脉或病变的颈内动脉管壁上的多能肽及其受体增多，如碱性成纤维细胞生长因子、转化生长因子β和肝细胞生长因子，这些生长因子极有可能影响颅内、外动脉血管生成和内膜增生的程度［5-6］，其病变也可同时累及双侧大脑后动脉。在构成Willis环的动脉狭窄闭塞造成大脑慢性缺血低氧过程中，远端血管压力降低，以及多种特异性炎症反应、血管生长因子的作用可促发脑底穿支动脉弯曲扩张，并形成丰富的侧支血管（即烟雾状血管网）［7-8］，以及其他类型的侧支循环（如软脑膜吻合、经硬膜吻合）等代偿性供血，为侧支循环领域的研究提供了“天然”模型。

侧支循环是指连接邻近大血管起旁路作用的分支血管结构，目前人们对其病理生理机制知之甚少。大脑侧支循环是指当血栓形成（栓塞）、血流动力学不足或这些因素联合作用造成大脑供血动脉严重狭窄或闭塞时，血流通过其他血管（侧支或新形成的血管吻合）到达缺血区，从而使缺血脑组织得到不同程度的灌注代偿［9］。

侧支循环决定了脑缺血的过程、严重程度以及血管闭塞后是否发生卒中。卒中后缺血半暗带和梗死体积大小是卒中异质性的主要原因。大量研究证实，良好的侧支循环有助于通过Willis环和软脑膜提供前向或反向代偿血流，从而有助于在卒中发病后相对较长的时间内维持缺血灶周围的血液供应，保留可挽救的脑组织，减少脑梗死病灶的数量和体积［10］，并显著降低症状性颅内动脉狭窄患者卒中复发风险［11］。MMD患者在颅内血管进行性狭窄闭塞过程中伴随着自发性侧支循环的代偿供血，全面且准确地评估大脑侧支循环的结构与功能是制定MMD等颅内动脉狭窄患者个体化治疗方案以及评估预后的重要前提和基础之一。

1 烟雾病侧支循环分类方法

目前，大脑侧支循环分类方法广泛应用的是Liebeskind［9］根据侧支循环形成顺序划分的3级分类方法。当血管发生闭塞后，大脑通过一级侧支循环——Willis环迅速使左右大脑半球及前后循环的血流相互沟通，一级侧支循环不能满足供血时，眼动脉、软脑膜吻合支等二级侧支循环开始开放。病理状态下，大脑缺血一段时间后，可产生某些不常见的侧支循环，如新生血管或脑底穿支动脉与髓动脉的吻合，有学者称其为第三级侧支循环。MMD侧支循环虽可按上述分类系统分类，但因病变部位位于Willis环，一级侧支循环的代偿意义存在争议；该时序性分类方法虽初步反映了侧支代偿逐步形成的过程，但未能完整反映MMD患者丰富的各类型侧支循环特点，如Willis环附近独特的烟雾状血管。

Matsushima［12］于1986年将MMD侧支循环分为6个较为全面的系统：A系统为髓动脉与脑底穿支在侧脑室外侧角处的脑内吻合（anastomosis intracerebralis）；B系统为脑底部吻合（basal communications）包含Willis环和胚胎性椎基底动脉-颈内动脉吻合支；C系统为皮质软脑膜吻合（cortical leptomeningeal anastomosis）为主要颅内动脉末端在大脑表面的吻合；D系统为硬脑膜血管网（dural networks）指硬脑膜上的动脉分支；E系统为颅外血管网（extracranial networks）包括头皮或肌肉的分支动脉；T系统为经硬脑膜吻合（transdural anastomosis）指C系统与D、E系统之间跨硬膜的血管吻合，从而使D、E系统起到向颅内的代偿供血作用。硬脑膜通过桥静脉、蛛网膜绒毛或神经与大脑皮质桥接之处易产生T系统。但由于蛛网膜下腔脑脊液层的存在，硬脑膜无法直接贴于脑表面从而形成快速的吻合，MMD的自然病程中，经过数月或数年可形成该吻合，而手术则可加快该吻合形成。T系统阐述了脑硬膜动脉融通术改善MMD患者血供的解剖基础。该分类方法首次较为全面地概括了MMD各类侧支循环，但未能具体定义各血管代偿途径，对于脑底穿支动脉的代偿及筛前动脉、筛后动脉与软脑膜的吻合未能准确描述。

随着影像学技术水平的提高，分类方法愈发精细全面。Baltsavias［13］总结既往分类方法后，基于儿童型MMD患者超选择性全脑血管造影图像，按照血管解剖位置将其归纳为4类：软脑膜系统、硬脑膜-大脑皮质系统（大脑表面侧支循环）、室管膜下吻合系统和丘脑纹状体内吻合系统（大脑深部侧支循环），更为细致准确地分析了Willis环以远的各侧支循环的供血动脉、吻合部位及受体动脉，尤其深入剖析了脑底穿支动脉吻合这一特征性的侧支循环，提高了人们对MMD及其侧支循环的认识。

2 烟雾病侧支循环评估方法

目前尚无理想的影像学检查方法来精确评估侧支循环的结构和功能，现有的各种方法均有其优点和局限性。

2.1 结构学评估

目前普遍使用的评估方法包括经颅多普勒（transcranial Doppler，TCD）、CT血管成像（CT angiography，CTA）、磁血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）以及数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）。在各类结构学评估方法中，DSA仍被认为是评估侧支循环的金标准。然而，DSA是有创性检查，费用较高，且注射对比剂的剂量和压力的差异有可能影响远端血管显示，也可能影响Willis环（如前后交通动脉）的血流方向。在不适用或无条件进行DSA检查时，无创影像成像方法仍是目前主要检查手段。TCD检查无创且经济，可直接测量血流速度、判断侧支情况及血管舒缩反应性，评估前交通动脉、后交通动脉、眼动脉、软脑膜动脉等侧支血流［14-15］。但检测结果的准确性同操作人员经验密切相关［16-17］。在病理状态下，侧支循环的显示通常是延迟的，因此应用传统的单时相CTA可能会低估侧支循环的程度。随着CT扫描设备的改进，目前一些研究应用TI-CTA、多时相CTA、动态CTA等技术能更准确地动态评估侧支循环状态［18］，但其应用价值尚待临床验证。MRA由于受到解剖分辨率的限制，对Willis环近端血管敏感性较高，对远端分支血管显示较差［19］，高分辨MRA显示细小分支效果良好，但因技术限制，临床未广泛应用。

2.2 功能学评估

目前大脑侧支循环的评估多为软脑膜侧支循环评估，其他类型侧支循环评估少有报道。其功能学评估方法包括：TCD血流储备功能测定、氙增强CT、单光子发射CT（ECT）、正电子成像术（PET）、CT灌注、磁共振灌注加权成像（perfusion weighted imaging，PWI）、动脉质子自旋标记灌注成像（arterial spin labeling，ASL）、对灌注图像进行动态因素分析（factor analysis of dynamic studies，FADS）等。这些技术通过评估脑血流状态，间接提供侧支循环的信息。一些核磁灌注参数已被用于大脑侧支状态的评估。有研究报道，侧支代偿良好者灌注达峰时间（time to maximal plasma concentration，Tmax）不会明显延长，脑血流量正常或升高［20］；Tmax延长达＞16 s的低灌注区域占大脑低灌注区（Tmax延长＞2 s区）比例越高，侧支循环状态越差，而Tmax延长＜16 s的区域与侧支循环状态无明显相关性［21］。Campbell等［22］应用数字减影核磁灌注建立侧支血流分级方法，结果显示较差的侧支循环与梗死体积扩大密切相关。基于动态磁敏感对比增强磁共振灌注成像（DSC-MRP）的原始图像分析，应用半定量侧支分布图技术建立了一个侧支循环分级方法［23-24］。此法与基于DSA的评估系统具有较好的一致性，且与患者预后有显著相关性，并应用该侧支循环图分析了36例MMD急性脑梗死患者侧支循环模式与脑梗死患者类型的关系，认为血栓栓塞在MMD脑梗死中起着重要的作用。

2.3 烟雾病侧支循环分级方法

针对MMD这类慢性血管闭塞性疾病，暂无适宜且全面的侧支循环分级系统，仅有少量对某一类型的侧支循环分级研究。在血栓栓塞型等急性脑梗死患者侧支循环的研究中，应用最广泛的分级为2003年提出的美国介入和治疗神经放射学侧支循环评估系统［25］，该分级系统基于侧支血流是否灌注到缺血区、脑血管造影时脑实质期的血流速度与对侧（健侧）对比，多适用于软脑膜代偿的评估，探讨侧支循环的状态对急性缺血性卒中后接受血管内治疗患者的临床和影像学结局的影响。MMD患者因双侧大脑前动脉、大脑中动脉均有狭窄闭塞无法对比，且该法无法评估筛型烟雾状血管、颅底穿支代偿等其他类型侧支循环，其应用具有一定局限性。

Christoforidis等［26］提出另外一种基于DSA的软脑膜侧支评估方法，在延迟动脉造影时，基于动脉闭塞位置及其分布区内造影剂逆流使血管显影的程度，对软脑膜侧支情况进行评估。此评分方法在53例动脉溶栓患者中进行了验证，软脑膜侧支评分较好（1～2级）提示临床结局较好、梗死体积较小和出血转化风险较低。因MMD患者大脑前、中动脉狭窄闭塞，该评估方法仅可用于大脑后动脉向前循环的软脑膜代偿评估，且部分患者可出现大脑后动脉的病变，其临床应用有限。

日本学者Morioka等［27］依托脉络膜前动脉（AchA）、后交通动脉（PComA）的形态学特点，认为其扩张或延长是脑出血的标志，针对该类型侧支循环提出了AChA-PComA三级分级标准，对MMD脑出血具有一定预测价值。

值得一提的是，2011年Czabanka等［28］认为现有的MMD铃木分期仅反映血管病变进展过程，与临床症状轻重无明显相关性，提出了基于DSA、MRI和脑血管血流储备能力3个指标而建立的新分级系统，其中DSA项纳入了简单的颅内侧支循环和颅外侧支循环进行评分，将颅内主要动脉狭窄或闭塞合并烟雾状血管记为1分；伴颅内代偿（如软脑膜吻合、胼周动脉吻合）记为2分；伴颅外血管向颅内血管代偿为最严重的脑血管造影表现，烟雾状血管并非必须条件，记为3分。MRA显示脑缺血、出血或萎缩征象者记为1分，无上述征象记为0分。乙酰唑胺激发试验后脑血流储备能力较正常增加量下降＞5%者记为2分，较正常增加量下降＜5%者记为0分。该分级与MMD患者临床症状的严重程度具有相关性，但临床应用较为繁琐，对于手术疗效、手术并发症和临床预后是否具有预测价值还需进一步研究和多中心大样本的验证，对侧支循环的分级仍需更细致的研究。

3 烟雾病侧支循环特点及临床意义

MMD主要临床表现为脑缺血或脑出血，其临床症状及预后均与侧支循环密切相关。

在MMD早期，前循环大动脉狭窄和闭塞过程中，新生的烟雾状血管被认为是脑出血的主要原因。随着病情的进展，脑底穿支动脉逐渐扩张吻合，向大脑皮质下深部结构供血。Morioka等［27］认为，脉络膜前动脉、后交通动脉及其分支的扩张和代偿供血与MMD脑出血显著相关，并可作为预测出血事件的良好指标。Funaki等［29］在其基础上基于MRA将脑室周围动脉吻合按照来源更为细致的分为豆纹动脉型、丘脑穿支型及脉络膜型3类进行评分，认为它们均与MMD脑出血显著相关，且吻合类型越多者评分高，出血风险越大。然而Strother等［30］通过对比39例北美MMD患者和33例非MMD患者的脑血管造影提出，较之于亚洲人群，在北美人群中，出血型MMD患者AChA扩张不具有特异性，但存在脉络膜前动脉扩张或软脑膜代偿均预示MMD患者病情严重［30］。

随着颈内动脉末端狭窄闭塞加重，脑底部烟雾状血管或穿支动脉可退化消失，大脑深部的脑梗死被认为与其相关。由于Willis环破坏，前交通动脉发挥半球间代偿作用少见，颈内动脉进行性狭窄造成血流动力学变化，可代偿性地使后交通动脉扩张，从而认为PComA/ICA管径比率升高可作为病情加重的预测指标［30］，而大脑后动脉通过开放的后交通动脉，向前循环形成的软脑膜吻合代偿性供血，对分水岭区脑梗死有着重要的保护作用［31］，且软脑膜代偿在铃木分期低的MMD患者中更为常见［32］。MMD伴大脑后动脉P1段病变时，卒中率高，在血管重建术后，软脑膜代偿减少，常导致脑缺血症状增多［33-34］。

经硬膜吻合支多见于铃木分期高者［32］，被认为在大脑处于严重缺血状态时出现，常见的为颅外血管分支颞浅动脉、枕动脉和脑膜中动脉经硬膜血管向大脑皮质代偿性供血。存在经硬膜吻合的MMD患者脑梗死体积更小，颈内动脉血流量低，颈外动脉血流量高，术后长期随访显示血管重建效果好。由于术中经硬膜侧支可能被破坏，血管融通术围术期并发症多［35］。

另外一个常作为大脑严重缺血的标志为眼动脉侧支循环的出现［36-37］，其在大脑侧支循环中的血流动力学作用存在争议且少有人报道。眼动脉起源于颈内动脉，可能沿着视神经、下丘脑向大脑前动脉代偿性供血，也有学者认为眼动脉的分支——滑车上动脉、眶动脉与颈外动脉的分支——颌内动脉、面动脉之间存在侧支吻合，正常情况下吻合支内无血流，当颈内动脉在眼动脉发出之前严重狭窄或闭塞时，颈外动脉血流经眼动脉反向供应颈内动脉［38］。

侧支循环状态直接决定脑血管的血流储备能力，也可影响血流动力学，好的侧支代偿被认为是对抗缺血性卒中或出血性卒中的有效途径［39-40］。MMD侧支循环代偿模式复杂多样，作为一个整体，其与临床症状、手术疗效和预后的关系，以及对MMD治疗的指导意义仍有待深入研究。

4 改善烟雾病侧支循环的治疗方法

目前临床上主要应用外科血管重建术增加侧支代偿，改善由颈内动脉闭塞、大脑前动脉和（或）大脑中动脉闭塞或严重狭窄引起的血流动力学障碍［41］。药物治疗对于MMD患者侧支循环的疗效尚不明确。

4.1 手术治疗

主要术式为颅内外微血管的直接血管重建术（如颞浅动脉-大脑中动脉吻合术）、无微血管吻合间接血管重建术（如颞浅动脉血管融通术）或联合手术。目前仍无确切数据表明哪种术式有明确的优势。间接血管重建术旨在促进新的血管网形成，延缓侧支化过程，但血管重建范围不可预测；而直接血管重建术可选择性地立即灌注缺血区域，但可能由此导致高灌注综合征的并发症［42］。

但对于出血型MMD，手术疗效并不明确［43］，且无理想的标准术式［44-45］。有学者认为，脑血流重建手术可改善血流，降低脑内血管阻力系数，降低异常血管压力，增加颈外动脉系统的皮质供血，减轻脉络膜前动脉及后交通动脉扩张程度，减少出血型MMD的再出血危险性［46-47］。最新发表的日本成人MMD试验显示，直接血管重建术可降低患者5年随访期的再出血风险［48］。

4.2 非手术治疗

大量关于颅内动脉粥样硬化的研究表明，他汀类药物可能诱导血管内皮一氧化氮合成和血管新生，从而促进侧循环［49］，尿胰激肽原酶（尤瑞克林，urinary kallidinogenase）可上调血管内皮生长因子表达［50］，丁苯酞（butylphthalide）可提高血管内皮祖细胞水平［51］，促进血管新生，改善预后。然而这些药物对MMD的疗效暂无报道，可能在MMD伴随动脉粥样硬化时对侧支循环的改善起到一定作用［51］。既往研究表明，乙酰水杨酸或其他抗血小板药物用于MMD的治疗是因为其可能会阻止血管狭窄的加重。

研究发现，在颅内大血管狭窄的患者中，通过上肢缺血预适应技术可增加颅内血流灌注，改善侧支循环，显著降低卒中复发率［52-53］，该疗法仍需要大样本、多中心试验证实。有趣的是，MMD频繁短暂性脑缺血发作者是否因原位缺血适应刺激侧支循环形成从而起到脑保护作用，有待进一步研究。

5 展望

作为颅内主要动脉狭窄闭塞后的旁路或代偿性供血途径，侧支循环对脑组织起着重要的保护作用。MMD侧支循环与其他颅内动脉狭窄闭塞性疾病相比，软脑膜代偿和经硬膜代偿更为常见。尤为特别的是，病变处（即Willis环处）扩张、吻合的脑底穿支形成特征性的烟雾状血管网，同时这些脑底穿支可能为MMD脑出血的重要原因之一。

合理的分类、分级方法有助于提高对MMD病理生理机制的认识，较为全面的MMD侧支循环分类法为Baltsavias提出的四分类法。目前广泛应用的铃木分期仅描述了颈内动脉及其分支（大脑前动脉、大脑中动脉）的病变过程，与MMD患者病情轻重及预后相关性差，针对MMD侧支循环的研究较少，尚无与MMD患者病情及预后相关的侧支循环分级方法，仅有少量研究表明，软脑膜代偿或经硬膜代偿对缺血型MMD患者有一定脑保护作用。侧支循环对MMD患者卒中急、慢性病程中治疗的指导意义及预后的影响仍需深入研究。血管重建术联合药物干预或单独药物干预对MMD患者侧支循环的影响亟待完善。侧支循环的形成过程伴随着血管再生和脑血流量的增加，促进软脑膜侧支的形成或提高其功能的治疗策略有可能成为缺血性脑卒中预防及卒中后急性期治疗的新靶点。

随着影像学技术的发展，对脑侧支血管结构、血流动力学变化等检测手段日趋多样，多中心、跨学科合作推行多模式一体化成像及后处理技术和卒中远程医疗，有助于建立个体化干预方案以及健康人群个性化预防策略。

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