血小板在静脉血栓形成及诊断中的作用研究进展

宋 伟，明章银

(华中科技大学同济医学院药理学系，湖北 武汉 430030)

◇讲座与综述◇

血小板在静脉血栓形成及诊断中的作用研究进展

宋 伟，明章银

(华中科技大学同济医学院药理学系，湖北 武汉 430030)

静脉血栓是常见的血栓性疾病，容易发展为致死性肺栓塞，现有的治疗手段有限。尽管抗凝药物广泛应用，但是该病容易复发。近年来血小板在静脉血栓的形成及诊断方面已有诸多进展，抗血小板药物可能在静脉血栓的防治方面有一定的作用。这些新进展为我们以血小板为突破口找到更有效的治疗方法提供了新的思路。该文对近年来血小板在静脉血栓的形成和在诊断中的进展进行综述，探讨抗血小板策略在静脉血栓症方面的可能应用，为后续研究提供参考。

血小板；静脉血栓；抗血小板药物；阿司匹林；诊断；炎症

血小板在血栓性疾病中扮演着重要角色，在动脉血栓形成，以及在炎症、免疫、肿瘤转移、血管新生、淋巴管增生、肝组织再生等方面也发挥着重要的作用[1-2]。虽然血小板在血栓形成与止血这个“主业”——动脉血栓的作用机制研究较为系统，而在静脉血栓(vein thrombosis, VT)中的相关研究则较为零散，且目前学者对血小板在静脉血栓中相关作用的认识还存在一定的分歧。众多研究表明血小板在静脉血栓中发挥着积极作用，本文将着重对血小板与静脉血栓之间的关系予以综述。

1 静脉血栓的发病率、发病机制、治疗现状

临床上静脉血栓多为深静脉血栓，深静脉血栓是血液在体循环过程中非正常凝结引起的静脉回流障碍性疾病，多发生于骨科手术后，且下肢更易发生。静脉血栓与血管壁仅有轻度粘连，容易脱落，可随血液循环到达肺部造成肺栓塞(pulmonary embolsim, PE)，两者合称为静脉栓塞症(venous thromboembolism,VTE)。静脉栓塞症的年发病率为0.1%，但随着年龄的增长，其风险急剧增长，75岁以上的人群静脉栓塞的发生率比55岁以下人群高7～10倍，几乎60%以上的VTE都发生在70岁以上人群中，90%以上VTE的发生与患者年龄密切相关，长时间伏案工作的年轻人也有着较高的静脉血栓风险[3]。美国每年约有60万患者被诊断深静脉血栓，而且在所有住院患者中，肺栓塞致死的概率约为5%～10%[4]。

早在十九世纪中期，Virchow提出血液高凝状态、血管内皮细胞损伤和血流缓慢是静脉血栓形成的3个重要要素。但启动静脉血栓的机制目前还不是特别明确，与动脉血栓以血小板为核心并附在血管壁上的栓子形成特点不同，静脉血栓以纤维蛋白包裹血栓的形式附在血管壁上，此时的血小板黏附在纤维蛋白的下游。静脉血栓的形成机制主要涉及到炎症和血液高凝状态。局部炎症的发生以内皮细胞的活化为重要特征，内皮细胞活化会释放Webel-Palade小体，其中包含有血管性血友病因子(von willebrand factors, vWF)以及与膜结合的p-selectin。这两个蛋白可以与内皮细胞表面附着，分别通过与白细胞表面的P选择素糖蛋白配体1(p-selectin Glycoprotein ligand 1,PSGL-1)和整合素αMβ2结合活化白细胞，而白细胞是合成组织因子(tissue factor, TF)的重要部位。局部炎症和血栓二者互相促进，加速了静脉血栓的发展。另外中性粒细胞在活化后可以形成中性粒细胞胞外诱捕网(neutrophil extracellular traps, NETs)，通过其DNA支架和组蛋白组成静脉血栓的一部分。血液高凝状态可以打破正常机体的凝血—抗凝血平衡机制，高凝状态可使促凝因子堆积在局部静脉血管中，而在正常情况下，这些促凝因子会随血液循环进入全身而被机体抗凝系统灭活。例如凝血酶循环至肺毛细管时可被包被在肺血管表面的血栓调节蛋白和硫酸乙酰肝素蛋白多糖等物质灭活。高凝状态也可以使局部血液红细胞血红蛋白快速去饱和，诱使该部位内皮细胞、白细胞、血小板缺氧，缺氧状态可以通过几个途径启动静脉血栓的进一步形成。首先其可以活化内皮细胞促进Webel-Palade小体、超大型vWF的分泌以及p-selectin的表达，其中超大型vWF相对于正常血浆中的vWF体积发生巨大变化，具有更强的网罗血细胞的能力。其次，缺氧状态可以诱导单核细胞TF的合成，储存TF的细胞微泡与活化的血小板或内皮细胞相互作用后，引起膜融合并进入上述细胞胞内，引起TF在上述细胞内的富积，并随细胞的活化释放到血液中，增强凝血反应。

基于Virchow的静脉血栓形成因素，目前的治疗方法主要有抗凝治疗、溶栓治疗以及采用一些如黄酮类的血管活性药物以及物理治疗。但是单纯使用抗凝治疗不能有效消除血栓，当血栓再通后会有33%～79%的几率出现静脉血栓形成后综合征(post thrombotic syndrome, PTS)，抗凝治疗也由原来的标准治疗改为基本治疗[5]。另外，常用的溶栓治疗虽然较抗凝治疗效果更加确切，但是其不良反应需要引起临床医生的警惕，且该方法也不能降低肺栓塞以及深静脉血栓的复发率。近年来临床上也开展了下腔静脉滤器(inferior vena cava filter, IVCF)植入的辅助或替代疗法，该滤器的植入相关并发症也多有报道[6]。因此，目前临床上现有治疗DVT的手段还存在诸多不足，需要更多的基础及临床研究寻找更加安全、有效的治疗方法。

2 血小板在静脉血栓形成过程中扮演的角色

血小板最初被认为是血液中无功能的细胞碎片，1882年Osler和Hayem发现血小板参与止血过程。经典理论认为血小板主要参与了动脉血栓的形成，当机体内外因素导致内皮细胞受损后，血小板栓子经历起始、扩增、稳定3个阶段，最终通过纤维蛋白的形成以及凝血酶的作用形成稳定的动脉血栓。静脉血栓虽然也包含有血小板，但占据优势地位的是被缠绕的红细胞。静脉血栓在其发展的不同阶段所包含的的血细胞类型也不一样：在静脉血栓急性期(血栓形成2 d内)主要是中性粒细胞；亚急性期(血栓形成2～6 d后)主要是中性粒细胞和单核细胞；慢性期(血栓形成14 d后)则主要是单核细胞[7]。

近年来陆续有报道称血小板在静脉血栓的形成过程中发挥了重要作用，其主要媒介为血小板胞内相关蛋白。血小板雷帕霉素靶蛋白复合物1(mechanistic target of rapamycin complex 1, mTORC1)是调节自主细胞对营养和生长因子响应的蛋白复合物，mTORC1可通过增大血小板体积和促进血小板激活而引发静脉血栓，当血小板mTORC1被抑制后，静脉血栓形成明显减少[8]。血小板肌浆网钙ATP酶3[sarco-endoplasmic reticulum calcium adenosine triphosphatase (ATPase) 3, SERCA3]被抑制后，肠系膜静脉能够在60 min内形成较大质量的血栓，说明血小板SERCA3能够负性调节静脉血栓的形成[9]。高迁移率族蛋白1(high-mobility group box 1，HMGB1)是个典型的联系无菌性炎症与血栓表型的重要蛋白，降低HMGB1的表达可以促进单核细胞的募集，被募集的单核细胞促进HMGB1的氧化，并激活其促血栓的活性，诱发血小板聚集，HMGB1还能够促进NETs的形成而有利于静脉血栓的发展[10]。vWF介导的血小板黏附也对深静脉血栓有重要作用，当vWF与血小板发生作用的A1结构域被抑制后，静脉血栓的形成就会受到明显抑制[11]。另外，血小板自身膜表面受体也参与了静脉血栓的形成过程。使用siRNA沉默Serpinc1和Proc基因可制备小鼠自发性静脉血栓模型，血小板在该模型的静脉血栓中大量出现。采用GP1b单抗耗竭血小板后，能够明显降低进一步的凝块性血栓的发生，对生成的静脉血栓进行组织学评分发现，血小板耗竭后形成的血栓评分均处于较低危水平[12]。血小板也可以通过其GP1bα受体、P-selectin与早期炎症细胞发挥协同作用促进白细胞募集以及刺激中性粒细胞依赖的凝血反应(中性粒细胞释放NETs)来促进DVT的发展[13]。P2Y12受体是噻吩吡啶类抗血小板药的作用靶点，用氯吡格雷阻断该受体或敲除该受体均可引起静脉血栓体积明显减小[14]。在mRNA水平，通过检测20例VTE患者和健康志愿者血小板相关功能基因的mRNA水平，结果仅有23.53%的mRNA发生明显改变，差异较小[15]。但是这些表达发生明显差异的mRNA是否就扮演了重要的作用，以及临床深静脉血栓患者的血栓在发展的不同阶段血小板mRNA的表达是否具有差异，作者没有作出明确的解释。由此可见，血小板参与了静脉血栓的形成，主要是通过血小板胞质蛋白的释放作用于其临近的血细胞(主要是中性粒细胞)，促进组织因子、凝血酶等通路，以及血小板自身表面受体与血液细胞相互作用，如通过促进NETs的形成而参与静脉血栓的发生、发展。但是其在静脉血栓中具体的作用机制，需要更多深入的基础研究。

3 抗血小板药与静脉血栓的治疗

抗血小板药物在动脉血栓领域得到了广泛的使用，例如环氧酶抑制剂阿司匹林、ADP受体阻断剂氯吡格雷、血小板糖蛋白GPIIb/IIIa拮抗剂阿昔单抗，以及新一代抗血小板药普拉格雷、替格瑞洛等，但是其在静脉血栓方面的应用还没有达成共识。早在1990年，Fidler等[16]就提出了抗血小板治疗在静脉血栓中有一定的效果，但是由于样本量少，还不能确认长期抗凝疗法和结合抗血小板治疗孰优孰劣。阿司匹林是最常见的抗血小板药物，广泛用于动脉血栓的防治，虽然其防治静脉血栓的作用一直未能得到临床确认，但是由于其具有较高的安全性，良好的经济性，人们仍然未放弃探索其在静脉血栓治疗中的可能。大规模临床试验发现，采用抗血小板药物治疗静脉栓塞性疾病仅有部分疗效，仅单独使用抗血小板方案难以获得较好的预期疗效，但是临床上也有使用阿司匹林可以改善临床疗效的报道[17]。Becattini等[18]采用随机双盲法进行了一项类似研究，发现自发静脉血栓患者在停止使用口服抗凝药物之后持续口服100 mg·d-1的阿司匹林，能够明显降低凝血事件的发生。患者在静脉血栓高风险期间，预防使用阿司匹林可减少1/3的静脉血栓发生率[19]。目前临床上对阿司匹林预防VTE的认识也从第8版的ACCP抗血栓指南中的“强烈反对”改为第9版的“推荐可以考虑使用”阿司匹林用于骨科大手术后VTE的预防[20]，一个主要理由即是阿司匹林虽然不能够有效减少静脉血栓的发生率，但是可以降低心血管事件发生。阿司匹林对静脉血栓有效，可能有几方面的原因。首先是其抑制环氧酶活性，从而抑制了血小板血栓素A2(thromboxane A2, TXA2)的合成，抑制了血小板的活化和颗粒释放，这也是最主要的原因。其次，阿司匹林可以通过抑制环氧酶-1以外的途径，例如抑制环氧酶-2(cyclooxygenase-2, COX-2)，降低单核/巨噬细胞TF的表达，乙酰化凝血素、凝血酶以及纤维蛋白原等介质，发挥抗静脉血栓作用。虽然氯吡格雷、阿昔单抗都是常见的抗血小板药物，但临床鲜见用其防治静脉血栓，可能原因则是预防静脉血栓需要长期服用药物，这两类抗血小板药物单位售价高昂，且长期使用出血风险高，暂时不能进行有规模的临床观察。因此，单独使用抗血小板药物在静脉血栓的治疗方面不能收到较好疗效，但是对于骨科大手术后VTE的预防有积极意义。另一方面，胡立群等[21]在DVT患者抗栓和介入治疗期间辅助抗血小板治疗，发现辅助抗血小板治疗疗效优于单独接受抗栓和介入治疗。辅助抗血小板治疗一定程度上可以降低静脉血栓的发生率，这在静脉血栓的防治方面可能具有一定的临床意义。结合静脉血栓的发病机制和现阶段抗血小板药物的疗效，笔者认为首先须深入研究抗血小板药物在无菌性炎症方面的作用机制，结合抗血小板药物的抗炎活性研究其是否具有抑制静脉血栓的作用。例如，低剂量的阿司匹林具有抗血小板作用，中、高剂量的阿司匹林具有良好的抗炎作用，在中高剂量条件下，阿司匹林是否会有更好地改善静脉血栓预后的作用呢？因此，只有在基础研究较为坚实的基础上，才能在临床上取得较好的突破。

4 血小板与静脉血栓诊断

目前临床上结合疾病表现和辅助诊查来确诊DVT，例如血浆D-二聚体测定、超声多普勒检查、螺旋CT或MRI静脉成像、静脉造影等方法协助诊断，其中比较迅速便捷的方法为血浆D-二聚体测定。近年来，研究人员尝试通过对血小板的评价来诊断静脉血栓。Morimoto等[22]用血小板闪烁扫描技术利用患者自体血小板标记铟-111-羟基喹啉可以揭示血栓形成活动，其相对影像技术的优点即造影或其他成像法仅能显示静脉组织伴随着的改变，而不能反映血栓的形成活动。用Tc99m标记血小板GPⅡb/Ⅲa受体也可以较好地检测静脉血栓的发生[23]。如若能利用血常规结果与静脉血栓之间建立联系则可进一步优化目前的诊断方法。Cay等[24]发现与正常人群相比，DVT患者平均血小板体积(mean platelet volume, MPV)、平均血小板内容物含量(mean platelet mass, MPM)和平均血小板内容物浓度(mean platelet concentration, MPC)指数明显偏高，可考虑将其视为DVT诊断的参考因子，也可将其视为是否需要辅助抗血小板治疗的依据。Sevuk等[25]通过回顾性分析发现，DVT伴有PE的患者血小板MPV、血小板平均分布宽度(platelet distribution width，PDW)的平均百分比变化明显高于仅出现DVT的患者，MPV、PDW的平均百分比变化率可以作为一个预测DVT伴有PE的生物标记物。急性DVT也可以用MPV、PDW的平均百分变化率作为指标评价其是否已经发展到重度水平(complete thrombus resolution, CTR)。MPV也可以预测脑静脉窦血栓(cerebral venous sinus thrombosis, CVST)和门静脉血栓的严重程度[26]。Han等[27]建议将MPV作为DVT的一项重要的生物标记物作为参考。但是也要注意，仪器检测差异、检测间隔时间以及采血过程是否发生溶血现象可能会对上述参数测的定有一定的影响。Lippi等[28]即得出了与此相对立的结果，他通过回顾性分析发现，急诊科接诊的新近VTE患者、DVT患者和PE患者都表现出MPV值明显下降，在静脉血栓诊断时，MPV的降低与静脉血栓密切相关。由此可见，通过血小板相关指数分析来预测或诊断VTE具有一定的可能，需要人们对血小板相关指数与静脉血栓之间的因果关系进行深入研究，与此同时也需要足够的循证医学证据。

5 展望

血小板在静脉血栓中的相关作用机制目前研究有限，但其在静脉血栓的形成中扮演着重要角色。除了抑制COX的阿司匹林，其他的抗血小板药物，如GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂、P2Y12受体拮抗剂是否也可用于静脉血栓的防治，需进行更加深入的研究。抗血小板药物在静脉血栓治疗方面有一定的作用，但是停留在基础研究的较多，临床研究较少，需要进一步临床分析。目前化学药物的溶栓、抗凝等手段易导致出血等不良反应，中医药毒副作用相对较少和多靶点效应可能在防治DVT方面具有更多的优势。中医认为DVT主要以淤、湿为主，主要采用活血化瘀中药防治。活血化瘀中药主要包括丹参、红花、三七、水蛭、银杏叶、灯盏花等[29]，其主要机制包括了抑制血小板活化、保护内皮、改善血流动力学以及清除自由基，可以从多靶点改善DVT预后。但该类药物近年来也出现越来越多的不合理应用情况，不良反应也多有报道，需进一步研究活血化瘀中药的药理作用机制。

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Research progress on role of platelets in development and diagnosis of venous thrombosis

SONG Wei, MING Zhang-yin
(DeptofPharmacology,TongjiMedicalCollege,HuazhongUniversityofScience&Technology,Wuhan430030,China)

Venous thromboembolism, which is a common thrombotic disease, is prone to become a fatal pulmonary embolism due to the lack of existing treatments. Although the anticoagulant drugs are widely used, the disease relapses easily. In recent years, there are much progress in the formation of venous thrombosis and diagnosis, and antiplatelet agents may play a certain role in the prevention of venous thrombosis. These new developments provide a new train of thought that platelets play as a breakthrough to find more effective treatments. This article summarizes the progress in the diagnosis of venous thrombosis on platelets in recent years, which discusses whether antiplatelet strategies could be applied in venous thrombosis so as to provide reference for further research.

platelet; vein thrombosis; antiplatelet drugs; aspirin; diagnosis; inflammation

2017-04-20,

2017-05-10

国家自然科学基金面上项目资助(No 81473270)

宋 伟(1987-)，男，博士生，研究方向：血小板黏附激活的分子机制及抗血小板药物，E-mail：lianzi87@126.com； 明章银(1968-)，男，博士，教授，博士生导师，研究方向：血小板黏附激活的分子机制及抗血小板药物，通讯作者，E-mail：zyming@hust.edu.cn

时间：2017-6-7 19:04 网络出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20170607.1904.002.html

10.3969/j.issn.1001-1978.2017.07.001

A

1001-1978(2017)07-0889-04

R-05；R331.124；R543.6；R973.2