肠道微生物-肠-脑轴在运动促进认知功能中的潜在作用

黄涛 王坤 程蜀琳

上海交通大学体育系（上海 200240）

肠道微生物-肠-脑轴在运动促进认知功能中的潜在作用

黄涛 王坤 程蜀琳

上海交通大学体育系（上海 200240）

本文主要探讨运动对肠道微生物的影响以及肠道微生物-肠-脑轴在运动促进认知功能中的潜在作用和可能机制。通过无菌鼠、致病菌感染和益生菌补充等动物模型的研究显示，肠道微生物可通过肠道微生物-肠-脑轴影响宿主的脑功能和行为，包括认知功能。近期的动物实验和人群研究均表明，运动可以调节和改善肠道微生物的组成和多样性。而且，肠道微生物-肠-脑轴可能在运动促进认知功能的过程中发挥重要作用。这为探讨运动促进认知功能的机制提供了新的角度和方向。今后的研究应深入探讨和明确不同运动方式对肠道微生物-肠-脑轴的调节效应及潜在的生物学机制和意义。

运动；肠道微生物；认知功能；肠道微生物-肠-脑轴

体力活动不足（physical inactivity）是影响大众健康的独立危险因素，是多种慢性疾病的重要诱因之一，如肥胖症、2型糖尿病和心脑血管疾病等[1]。越来越多的研究显示，体力活动不足还可对脑和认知功能带来负面影响[2]。认知功能对日常生活、工作和学习起到至关重要的作用,它包括感知力、注意力、执行功能和学习记忆能力等多方面的功能。认知功能减退和老年痴呆症严重影响着老年人的正常生活。而且，随着人类预期寿命的延长和全球人口老龄化的进程，老年痴呆症给社会带来的医疗经济负担将超过癌症和心脑血管疾病[3]。因此，终身保持脑健康和正常的认知功能是一项重要的公共健康目标。越来越多的证据表明，适宜的体育运动有助于实现这一目标[4]。一些随机分组干预试验证明，运动干预可以改善老年人的认知功能[5-7]。Kramer等[6]发表于《Nature》的研究结果表明，6个月的有氧运动可以显著提高老年人的认知功能。Erickson等[7]的研究结果表明，为期1年的有氧运动可显著提高老年人的记忆能力，并延缓海马脑区脑量的下降。一些长期跟踪的前瞻性研究也显示，较高的体育活动水平有益于中老年人的认知功能，并显著降低其患老年痴呆症的风险[8-11]。近年来，一些研究报道了运动对青少年认知功能的影响。Lee等[12]的研究表明，经常参与体育锻炼的青少年比不参与锻炼的同龄人具有更好的认知功能。Davis等[13]的研究显示，3个月的有氧运动干预可提高肥胖儿童的认知功能。Hillman等[14]的一项为期9个月的大样本量干预研究进一步证实，有氧运动可提高儿童的认知功能和脑功能。综上所述，越来越多的研究从不同的角度证实了运动对不同年龄人群认知功能的促进效应。

然而，运动促进认知功能的生物学机制尚未被阐明。现有的研究显示，运动可引起脑内的N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受体和脑源性神经营养因子（BDNF）等与脑可塑性和学习记忆相关分子的变化，进而促进学习记忆功能[15]。然而，我们并不清楚，运动是通过什么途径引起脑内学习记忆相关分子的变化？运动引起的脑内分子变化的外周机制是什么？有研究显示，肠道微生物可通过肠道微生物-肠-脑轴影响脑功能，包括认知功能[16]。而且，新近的研究显示，运动可调节肠道微生物的组成和多样性[17]。因此，肠道微生物-肠-脑轴可能涉及到运动对脑和认知功能的调节过程。本文探讨肠道微生物-肠-脑轴在运动促进认知功能中的潜在作用和机制。

1 肠道微生物与中枢神经系统功能

1.1 肠道微生物

人类肠道中寄生着大量的微生物，据估算成年人整个肠道菌群种类（species）为1000种左右[18]，总数量共计约1013～1014个[19]，这些肠道微生物所编码的基因约为人类基因总量的150倍[18]。越来越多的证据表明，肠道微生物不仅对机体的多种生理功能起到至关重要的作用[20]，而且肠道微生态的紊乱涉及到一系列慢性疾病的病理过程，如肥胖症[21]，2型糖尿病[22]和心血管疾病[23]等。值得关注的是，近期的研究显示，肠道微生物对中枢神经系统和脑功能也起到重要的调控作用，可能参与调控认知功能和行为[16]。

1.2 肠道微生物调控中枢神经系统的可能途径

肠道微生物与中枢神经系统之间进行信息交流的途径尚未被完全阐明，可能包括免疫调节途径、神经调节途径和内分泌调节途径等[16]。

中枢神经系统可通过自主神经系统的交感神经和副交感神经实现对肠道和肠神经系统的调节，比如肠道局部的活动和分泌等，进而影响肠道微生物[24]。下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴可调节皮质酮（醇）的分泌，皮质酮可作用于肠道免疫细胞，并可影响肠道的渗透性和屏障功能，进而影响肠道微生物。

在中枢神经系统支配肠道活动和代谢的同时，肠道微生物也反过来影响中枢神经系统的功能。迷走神经支配呼吸、消化两个系统的绝大部分器官以及心脏的感觉、运动以及腺体的分泌。迷走神经的激活可起到抗炎性反应的作用。研究表明，肠道微生物可通过激活迷走神经系统进而影响免疫调节系统[25,26]。肠道微生物或益生菌对脑功能（如焦虑，抑郁，认知功能）的影响依赖于迷走神经的激活[16,27-28]。此外，肠道微生物还可以通过影响固有免疫系统，调节促炎性细胞因子和抗炎性细胞因子的表达，进而间接影响脑功能[16]。

肠道微生物的代谢产物，如短链脂肪酸（SCFA）等，可对中枢神经系统产生影响[16]。研究显示，SCFA可对免疫系统起到调节作用，同时可通过G蛋白偶联受体41和43对神经系统起到调节作用[29,30]。SCFA也可穿过血脑屏障调节脑功能和行为[31]。SCFA可作用于小胶质细胞，对大脑发育和神经细胞代谢起到调节作用[32]。此外，SCFA可作用于肠道内分泌细胞，调控肠源性5羟色胺的生成[33]。肠源性5羟色胺可激活肠传出神经，进而影响中枢神经系统的活动。除SCFA之外，肠道微生物还可产生其他神经活性物质，如γ-氨基丁酸和多巴胺等，进而影响中枢神经系统的功能[16]。色氨酸是一种必需氨基酸，经肠道吸收后，可通过血脑屏障，参与5羟色胺的合成。研究显示，肠道微生物也可通过调节色氨酸代谢，进而影响中枢神经系统的功能[16]。由此可见，肠道微生物和中枢神经系统之间的信息交流形成了一个复杂的网络，被称为“肠道微生物-肠-脑轴”，而且这种信息交流是双向的[16,24]。虽然，肠道微生物-肠-脑轴的概念已被用于解释肠道功能和脑功能之间的关联，但是该领域的研究尚处于起步阶段，有很多问题亟待深入地探讨和解决。例如，目前并不完全清楚肠道微生物是如何将生物信号传导至中枢神经系统并发挥生物学效应的。今后的研究需要更深入地探讨是哪一类微生物，产生的哪一种神经化学物质，将肠道的信号传递至中枢神经系统，并明确其影响哪一类脑功能或行为。

1.3 肠道微生物与认知功能

无菌（germ-free,GF）鼠、致病菌感染和益生菌补充等动物模型已用于研究肠道微生物对认知功能的影响。2011年，Gareau等[34]发现，与普通 SPF（specific pathogen free）级小鼠相比，无菌小鼠表现出非空间记忆和工作记忆的损伤；当进一步暴露于急性心理应激环境后，GF小鼠的非空间记忆和工作记忆未进一步下降。Gareau等[34]进一步研究了致病菌感染引起的肠道菌群紊乱对小鼠认知功能的影响，结果显示，柠檬酸杆菌属的Crodentium感染可引起小鼠肠道菌群的变化，并导致小鼠在应激环境下的记忆能力下降。Davari等[35]的研究显示，补充益生菌可改善糖尿病大鼠空间学习记忆能力，并逆转海马CA1区长时程增强（LTP）的缺失。LTP是研究学习记忆的细胞突触电生理模型。该研究所用的益生菌包括嗜乳酸杆菌（Lactobacillus acidophilus）、乳酸双歧杆菌（Bifidobacterium lacti）和发酵乳杆菌（Lactobacillus fermentum）。近年的一项研究表明，补充双歧杆菌B.longum 1714可提高小鼠的恐惧记忆和空间记忆能力[36]。一项针对老年人的随机分组对照试验也表明，补充3周含乳酸菌和双歧杆菌的牛奶可改善老年人的情景记忆能力和心境状态[37]。以上这些研究从不同的角度证明，肠道微生物与认知功能之间存在着重要的联系。

目前，肠道微生物影响认知功能的分子生物学机制并不明了。业已证实，BDNF和NMDA受体是参与调控大脑可塑性和认知功能的关键分子[15,38]。Gareau等[34]的研究显示，GF小鼠认知功能的下降同时伴随着海马脑区BDNF和即刻早期基因c-fos含量的下降。另两项研究也证实了GF小鼠海马和杏仁核等脑区BDNF mRNA的表达显著性低于正常的SPF级小鼠[39,40]。此外，Sudo等[41]的研究进一步显示，GF小鼠不仅表现出BDNF表达的下降，其NMDA受体亚单位NR1和NRA在海马脑区和皮层的表达也呈显著性下降。Neufeld等[42]的研究发现，NMDA受体亚单位NR2B在杏仁核的表达显著性下降。使用益生菌或益生元补充的实验也显示了肠道微生物对认知功能相关基因表达的调节效应。给正常大鼠补充双歧杆菌B.6330可增加海马脑区BDNF的表达[43]。类似地，当给小鼠补充益生元后，海马脑区BDNF和NMDA受体亚单位NR1 mRNA表达显著性增加[44]。以上这些研究提示，肠道微生物可参与调控与认知功能相关的关键分子BDNF、c-fos和NMDA受体等，进而通过这些分子介导的信号通路影响认知功能。

2 运动对肠道微生物的影响

对肠道微生态的调节已成为将来治疗和预防某些慢性疾病的潜在靶点。然而，如今仅有少量的研究报道了运动对人或实验动物肠道菌群组成和多样性的影响。

2.1 来自动物实验的发现

迄今为止，有关运动对肠道微生物影响的研究主要来自于动物实验，运动干预模式以自主跑轮运动（voluntary wheel running）为主，也有少量研究使用跑台运动干预。Matsumoto等[45]研究发现，5周自主跑轮运动可显著性改变大鼠盲肠部位菌群的整体结构和组成，而且肠道短链脂肪酸-正丁酸盐（n-Butyrate）的含量显著增加。正丁酸盐由结肠和盲肠部位的微生物分泌，可促进宿主上皮细胞和免疫细胞的功能。而另一项研究表明，6天的自主跑轮运动即可增加大鼠有益菌群（如乳杆菌属和双歧杆菌属等）的含量[46]。Evans等[47]的研究显示，12周的自主跑轮运动可改善高脂饮食导致的小鼠肠道优势菌群组成的变化：运动引起拟杆菌门（Bacteroidetes）含量增加，而硬壁菌门（Firmicutes）含量降低。Kang等[48]的研究也显示16周自主跑轮运动可改变小鼠肠道菌群的组成，而且运动引起的菌群变化趋势与高脂饮食导致的变化正好相反；但是，与Evans等[47]的结果不同的是，该研究发现运动引起拟杆菌门含量下降，而硬壁菌门含量增加。值得注意的是，Kang等[48]的研究首次将运动、肠道微生物和认知功能三者联系起来，发现自主运动在改变肠道菌群组成的同时可提高小鼠恐惧记忆能力。综合以上的研究可见，运动可改变肠道菌群的组成和多样性，增加有益于健康的菌群。然而，具体到特定的菌类时，这些研究结果并不完全一致。而且，Allen等[49]的研究显示，6周的自主跑轮运动对小鼠肠道菌群组成和多样性等方面的影响与6周跑台运动的影响不尽相同，提示不同的运动方式和负荷可能对肠道菌群带来不同的影响。因此，今后的研究需要深入探讨和明确不同运动形式和负荷对肠道微生物影响的异同及其生物学意义。

2.2 来自人群研究的结果

上述动物实验表明运动对肠道微生物的调控作用，然而，仅有几项研究报道了运动对人肠道微生物的影响。 Clarke等[50]于2014年率先报道了专业橄榄球运动员肠道菌群与普通对照人群之间的差异，结果显示，橄榄球运动员肠道菌群的多样性显著性高于对照组。该研究提示长期的运动训练可能影响肠道微生物。近期一项针对普通健康人群的研究支持了Clarke等的发现，该研究表明，在校正饮食等可能的混杂因素后，有氧体适能（心肺耐力）与肠道菌群多样性呈正相关[51]。这种相关性体现在：较高的有氧体适能与肠道的功能性改善有关，而不是与特定菌群门类相关。这种功能性的改善是由于可分泌短链脂肪酸-正丁酸盐的菌群门类增加。而且，较高的肠道菌群多样性和正丁酸盐与宿主的健康相关指标呈正相关。目前，仅有一项研究探讨了运动和饮食干预对肠道微生物的影响。Santacruz等[52]的一项干预研究发现，进行超过10周的饮食能量限制（10%～40%）和每周3～5天中至大强度有氧运动，超重和肥胖青少年肠道菌群组成发生了显著性变化，其中脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）及乳酸菌（Lactobacillus）的含量上升，球形梭菌（Clostridium coccoides），长双歧杆菌（Bifidobacterium longum）和青春双歧杆菌（Bifidobacterium adolescentis）含量降低。另外，运动干预后，体重下降较多组（7.5%）的总菌群量、脆弱拟杆菌、柔嫩梭菌（Clostridium leptum）和链状双歧杆菌明显低于体重下降较少组（1.3%）。然而，该干预项目包含了饮食控制，故此研究不能反映出运动单独作为干预手段对肠道微生物的影响。今后转化医学的研究应在人群研究中进一步验证和确认动物实验的结果，并考虑到现实中的不同生活方式之间的交互作用，例如运动和饮食对肠道微生物的交互影响作用。

3 运动影响肠道微生物的可能途径和机制

如上所述，运动可影响肠道菌群的组成和多样性，并可能通过肠道微生物-肠-脑轴进而影响脑和认知功能。然而，运动影响肠道微生物的途径和机制尚未被系统地研究。本章节根据现有文献资料，分析和探讨运动影响肠道微生物的可能途径和机制。

3.1 下丘脑-垂体-肾上腺轴

运动应激和心理应激均可以激活HPA轴，导致促肾上腺皮质激素释放因子和促肾上腺皮质激素等一系列激素的分泌[53]。研究显示，促肾上腺皮质激素释放因子的释放可改变胃酸的分泌，影响肠胃蠕动和粘液的分泌[54,55]，而这些改变可能进一步引起肠道菌群的改变。动物研究已表明，慢性应激可增加血液去甲肾上腺素水平，并导致肠道益生菌比例下降[56]。针对大学生的一项研究也显示，慢性应激可显著性改变肠道微生物的活动[57]。由此推测，运动应激可能通过作用于HPA轴进而影响肠道微生物。

3.2 短链脂肪酸

研究表明，运动可导致肠道短链脂肪酸-正丁酸盐的含量显著增加以及肠道菌群的改变[45]。正丁酸盐由膳食纤维在肠道经微生物发酵而生成，可抑制组蛋白乙酰酶的活性，并进一步影响肠道的功能[58]。因此，运动可能通过促进短链脂肪酸的生成进而影响肠道微生物。

3.3 胆汁酸

以往的研究显示，运动可减少肠道胆汁酸含量[59]。胆汁酸对肠道微生物有着普遍抑制作用，该作用取决于胆汁酸的组成和浓度。研究显示，饮食添加胆汁酸可引起大鼠肠道菌群组成和多样性的改变，导致厚壁菌门（主要为梭状芽胞杆菌）的增加和拟杆菌的减少[60]。那么，运动可能通过胆汁酸进而影响肠道微生物。

3.4 免疫球蛋白 A（IgA）

近些年的研究显示，IgA及其相关的免疫反应可能参与运动对肠道微生物的调节过程。Viloria等[61]研究发现，16周中等强度游泳训练可促进小鼠肠粘膜IgA的分泌，而且涉及到IgA分泌调控过程的细胞因子在肠道的基因表达增加，如白介素-6（IL-6），IL-4和转化生长因子-β（TGF-β）等。运动诱导的IgA分泌增加可提高肠道对抗病原体感染的能力，及其相关共生微生物的生长，进而影响肠道菌群的组成[61,62]。因此，IgA相关的调节过程可能是运动调节肠道微生物的途径之一。

3.5 Toll样受体

脂多糖（LPS）是位于革兰氏阴性细菌细胞壁最外层的类脂多糖类物质，其血液含量依赖于肠道菌群的组成。研究显示，骨骼肌Toll样受体可以被血液循环中的LPS激活[63]，进而通过NF-κB信号通路增加骨骼肌免疫细胞因子的分泌[64]。单次运动和长期运动训练均可抑制肝脏、骨骼肌和脂肪组织Toll样受体相关信号通路，并降低血液LPS含量[65]。因此，骨骼肌和肠道微生物可能通过LPS和Toll样受体这一途径相互作用和影响。

3.6 胃肠道转运时间

食物在胃肠道的转运时间可明显影响肠道微生物的组成[66]。研究显示，中等强度运动可减少食物肠道转运时间[67]。因此，运动可能通过改变食物在胃肠道的转运时间进而影响肠道微生物的生长速率和组成。

3.7 其他可能途径

在运动过程中骨骼肌可分泌白介素-6（IL-6）和Irisin等肌源性细胞因子，并在机体运动适应中发挥重要作用[68]。这些肌源性细胞因子有可能作为信号分子在运动改变肠道微生态中发挥一定的作用，然而，目前并没有相关的研究报道，需在今后的研究中验证此潜在的途径。

4 小结

越来越多的研究证实了运动对认知功能的有益作用。然而，运动促进认知功能的生物学机制和途径尚未被完全阐明。最新的研究显示，肠道微生物对中枢神经系统和脑功能也起到重要的调控作用，可影响认知功能。肠道微生物对中枢神经系统的调节效应是通过肠道与中枢神经系统之间的复杂网络（即肠道微生物-肠-脑轴）而实现的。近期的研究表明，运动可调节和改善肠道微生物的组成和多样性，增加有益于健康的菌群。而且，肠道微生物-肠-脑轴可能在运动促进认知功能的过程中发挥重要作用。今后的研究应该进一步探讨和明确不同运动方式对肠道微生物-肠-脑轴的调节效应及潜在的生物学机制和意义。

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2017.01.03

国家自然科学基金青年科学基金项目（31600965）

黄涛，Email：taohuang@sjtu.edu.cn