干燥综合征小鼠模型研究进展

袁斯远，王新祥，郝伟欣

1北京中医药大学第三附属医院脑病科，北京 1000292北京中医药大学东方医院实验中心，北京 1000783中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院中医科，北京 100730

·综 述·

干燥综合征小鼠模型研究进展

袁斯远1，王新祥2，郝伟欣3

1北京中医药大学第三附属医院脑病科，北京 1000292北京中医药大学东方医院实验中心，北京 1000783中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院中医科，北京 100730

干燥综合征(SS)是一种常见的慢性系统性自身免疫性疾病，发病机制尚不明确，在基础研究中选择适当的SS小鼠模型可保证实验的顺利开展。本文总结了 SS 自发小鼠模型、基因工程SS小鼠模型和实验诱导型SS小鼠模型的研究进展。

干燥综合征；小鼠模型

ActaAcadMedSin，2017,39(1)：156-161

干燥综合征(Sjögren’s syndrome，SS)是一种常见的慢性系统性自身免疫性疾病，主要临床表现为口干、眼干[1- 3]。随着病情进展，SS还可累及肺脏、肾脏、肝脏、甲状腺等内脏器官，并出现血液、关节、皮肤等系统受损的表现。小鼠与人的遗传相似度较高，并且很适合做基因克隆与转基因修改，因此近年来被广泛用于人类SS等多种疾病发生机制的研究。本文总结了SS自发小鼠模型、基因工程SS小鼠模型和实验诱导型SS小鼠模型的研究进展。

自发小鼠模型

SS自发小鼠模型是指不经人工诱发，在自然条件下自然产生的SS小鼠模型，或者由于基因突变的异常表现通过遗传育种保留下来的小鼠模型。遗传易感性是自发小鼠模型最大的特征。通过SS自发模型小鼠的研究，一方面可以很好地了解SS疾病发生与发展过程中不同时间点SS发病的特性，另一方面可以对SS易感基因位点以及耐药基因位点进行鉴定。在SS基础研究中，自发小鼠模型运用最广。

NOD小鼠20世纪90年代，日本科学家对远交系ICR小鼠作近交培育至第6代时，从白内障易感亚型中分离出NOD小鼠[4]。大约4周龄时，NOD小鼠胰腺便开始遭到淋巴细胞的浸润而导致胰腺细胞破坏，造成胰岛素分泌减少。因此，NOD小鼠常被用于制造1型糖尿病自发模型小鼠。

除胰腺外，在NOD小鼠外分泌腺中亦可发现炎性细胞浸润而导致的泪腺炎与涎腺炎[5]。大约从12周龄开始，NOD小鼠外分泌腺便可检测到炎性细胞，至16周左右将会出现明显的外分泌功能障碍。除泪腺炎与涎腺炎炎性细胞浸润的病理与人类所发生的SS表现相似外，NOD小鼠血清中亦能产生多种与SS发生相关的自身抗体，如：抗核抗体(antinuclear antibody，ANA)、干燥综合征抗原A抗体(Sjögren’s syndrome A/Ro，SSA/Ro)、干燥综合征抗原B抗体(Sjögren’s syndrome B/La，SSB/La)、抗相对分子质量为120 000α-胞衬蛋白抗体、抗毒蕈碱受体3抗体及胰岛细胞自身抗体等。此外，据报道NOD小鼠血清及唾液腺中亦能找到一些与SS发生相关的细胞因子，如：白细胞介素(interleukin，IL)- 10、干扰素-γ(interferon-γ，INF-γ)、IL- 7、膜结合型干细胞因子(membrane bound stem cell factor，MSCF)、IL- 17，IL- 11、IL- 5及IL- 8[6]。由于NOD小鼠以上发病机制与人类高度相似，因此被作为主要模型应用于SS研究[5，7- 9]。

NOD.B 10-H2b小鼠：NOD.B 10-H2b小鼠主要用于原发性SS研究[10]，其最大特点便是不再有1型糖尿病发生，仅表现出SS[10- 11]。与人体SS发生相类似，NOD.B 10-H2b小鼠SS的发生，主要表现为B淋巴细胞异常活跃而产生过多的自身抗体[10]。有学者通过应用中华眼镜蛇蛇毒因子干预NOD.B 10-H2b小鼠，以探究补体在NOD.B 10-H2b小鼠SS的发生中所起作用，结果发现中华眼镜蛇蛇毒因子由于能够特异性阻断C3分子，降低小鼠外分泌腺腺体淋巴细胞的浸润及ANA表达水平[12]。亦有学者运用NOD.B 10-H2b小鼠探究性激素在SS发病过程中所起作用，结果显示卵巢切除的NOD.B 10-H2b小鼠患SS的几率明显上升且症状表现突出，经激素替代疗法后可得到明显改善[13]。

NOD其他衍生杂交小鼠：许多其他NOD衍生杂交小鼠被用来检测某些特定的基因与蛋白在原发性SS发病机制的作用。研究发现，NOD.IFN-γ-/-与NOD. IFN-γ R-/-小鼠外分泌腺并没有外分泌功能的损伤，提示IFN-γ是引发上皮细胞损伤的关键因素[14]。此外，NOD Igμ-/-小鼠被用来研究B淋巴细胞与自身抗体引起SS外分泌腺外分泌功能下降的机制[15]。NOD.IL4-/-小鼠被用来探究T辅助细胞(T helper cell,Th)1与Th2引起SS唾液腺炎性细胞浸润与唾液腺外分泌功能降低所起到的作用，结果发现，虽然在NOD小鼠中可见到明显的口腔干燥表现及唾液腺中明显的T淋巴细胞浸润，但在NOD.IL- 4-/-小鼠并没有出现口腔干燥的症状，表明Th1与Th2在引起SS小鼠口腔干燥起到决定作用[16]。

NFS/sld小鼠基因突变NFS/sld小鼠具有抑制舌下腺分化的常染色体隐性基因，能够影响腺体中腺泡细胞分化成黏液分泌细胞[17]。NFS/sld小鼠模型α-胞衬蛋白的异常水解是引起小鼠唾液腺损伤的最主要原因[18]。胸腺切除的NFS/sld小鼠出现α-胞衬蛋白活化，在出生后3 d即可出现SS样表现，并且其淋巴细胞浸润仅局限于外分泌腺[19]。浸润的淋巴细胞主要为CD4+T淋巴细胞，可见少量的CD8+T淋巴细胞与B220+B淋巴细胞。活化的CD4+T淋巴细胞则导致唾液腺中IFN-γ、IL- 2、IL- 10、IL- 12p40mRNA表达升高。此外，NFS/sld小鼠外分泌腺中亦能检测到导管上皮细胞抗体。NFS/sld小鼠体内检测到的相对分子质量为120 000的器官特异性抗原与人体内α-胞衬蛋白序列相一致[20]。但是当利用免疫荧光标记法检测SS患者血清时，抗α-胞衬蛋白自身抗体与抗SSA/Ro自身抗体和抗SSB/La自身抗体相比灵敏度与特异性相差较大[21]。

IQI/Jic小鼠与NOD小鼠一样，IQI/Jic小鼠也是从ICR小鼠培育而来。6月龄的IQI/Jic小鼠唾液腺及泪腺中能够见到明显的淋巴细胞浸润灶，并且在雌性IQI/Jic小鼠胸腺中B细胞数量明显增多[22]。值得注意的是，在IQI/Jic小鼠血清中仅能检测到结核抗体表达水平升高而自身抗SSA/Ro与SSB/La并无异常[22]。涎腺炎可发生在雌性IQI/Jic小鼠的各年龄段，且随着小鼠年龄的增长症状逐渐加重；雄性IQI/Jic小鼠涎腺炎发病较轻，且与年龄无关。与人体发生SS特征相似，CD4+T细胞所造成的外分泌腺体破坏较轻，而B220+B则能引起外分泌腺大范围的炎性细胞浸润。研究表明，IQI/Jic小鼠体内T淋巴细胞活性增强能够增加器官内激肽释放酶- 13(kallikrein- 13，Klk- 13)的产生，因此Klk-13的过多产生可能是IQI/Jic小鼠出现SS样表现的重要原因之一[23- 24]。

Aly/aly小鼠Aly/aly小鼠主要是由于常染色体纯合子隐性基因突变而导致淋巴组织发育不全，表现为淋巴结和派伊尔淋巴结缺乏，脾脏与胸腺结构紊乱。Aly/aly小鼠在14周龄时开始自发出现唾液腺及涎腺炎症，并随年龄增长逐渐加重。除引起唾液腺及涎腺炎症外，Aly/aly小鼠还可出现肾炎、肺炎和胰腺炎等疾病。因此Aly/aly小鼠模型亦常用于皮炎、胰腺炎和骨质疏松症等疾病的研究[25- 27]。组织病理学观察发现，其炎性细胞浸润主要以CD4+T细胞为主，浸润特征为由导管周围区域向腺泡小叶逐渐扩散。Aly/aly小鼠的发病特点是泪腺浸润损伤情况比唾液腺更为严重，唾液腺中淋巴细胞浸润损害较轻，有时甚至无淋巴细胞浸润[28]。

基因工程小鼠模型

基因工程小鼠模型包括转基因小鼠模型和基因敲除小鼠模型，转基因小鼠模型是指利用转基因技术将目的基因转移到小鼠胚胎细胞内，使之稳定在特定的组织与器官表达或在胚胎发育过程中特定时间上表达的一类动物模型；基因敲除小鼠模型是指使用生物学技术使动物体内某一特定基因灭活或破坏造成缺陷的动物模型。SS基因工程小鼠模型是对小鼠SS相关基因进行有目的地修饰，使小鼠出现SS样改变，该小鼠模型主要用于SS发病机制及筛选防治SS药物的研究。

分化抑制因子分化抑制因子(inhibitor of differentiation 3，Id3)能够抑制碱性螺旋-环-螺旋结构域转录因子与DNA的结合，对免疫细胞及非免疫细胞的增殖及分化发挥调节作用[29]。Id3同时也参与T淋巴细胞的选择与分化的信号转导。Id3 KO小鼠的基本特征为免疫系统改变，结外边缘区B细胞增殖，前B细胞残存及出现主要组织相容性复合体限制性[30]。并且这一品系的小鼠将出现与人类相类似的SS[31]。Id3 KO 小鼠在8周龄时，唾液腺与泪腺导管和血管周围将出现淋巴细胞浸润，且随年龄增长浸润情况加重。6至12月龄时泪腺与唾液腺将只表现为CD4+T淋巴细胞浸润，12月龄时可在血清中检测到抗SSA/Ro与SSB/La抗体阳性。值得注意的是，此系列小鼠早在6至18周龄时便会出现SS样表现，但此时小鼠的外分泌腺并未遭到破坏且此时小鼠血清检查也未发现异常自身抗体，表明SS发病还有其他因素起作用。

芳香化酶基因芳香化酶基因主要是调控雌性激素的产生，芳香化酶基因敲除(aromatase knockout，ArKO)小鼠在12周龄时会表现出T淋巴细胞异常增生且出现SS相类似表现[32]。这一类小鼠发病特征以B220+细胞浸润为主，导致腺泡细胞结构破坏及唾液腺功能损伤。ArKO小鼠血清中抗α-胞衬蛋白抗体及α-胞衬蛋白水解片段与SS患者组织损伤相类似。ArKO小鼠体内未能检测到抗核抗体。此外，在ArKO小鼠体内可发现轻度脾肿大，骨髓中见有异常B淋巴细胞增生。对雌激素缺乏引起的SS小鼠发病机制的研究表明，使用雌激素、大豆异黄酮等对这一类型的SS进行治疗可能有效[33- 34]。然而最近有一项报道对此持反对意见。Rahimi Darabad等[31]研究表明，雌激素缺乏的ArKO年轻小鼠虽然会影响其与雌激素相关泪腺特异性基因表达，但其并不会表现出SS相关症状。以上研究提示，ArKO小鼠，尤其是年轻小鼠泪腺功能与结构的变化除了受雌性激素不足影响外，可能亦受其他因素的影响。

实验诱导型小鼠模型

实验诱导型小鼠模型是指通过对正常小鼠进行相应干预以诱导其出现SS表现。目前主要使用的诱导方法为注射同种小鼠或者异种小鼠自身抗原或组织匀浆进行免疫，或用佐剂进行免疫；亦有通过接种病毒进行诱导。诱导型小鼠模型在功能代谢形态结构等方面有所改变，可出现明显的淋巴细胞浸润，导管、血管扩张，腺泡萎缩。但实验诱导的的外分泌腺淋巴细胞浸润是否与自身免疫反应过程有关，目前尚未明确，这类动物模型仅是从局部模拟了人类SS的表现。目前这类模型主要用于疾病的发生和治疗研究。

Ro抗原免疫诱导反复对BALB/c小鼠腹腔进行Ro60 KD自身抗原注射能够引起表位扩展，出现口腔干燥等一些与SS相类似的临床表现[35]。其唾液腺中所浸润的淋巴细胞主要包括45% CD4+T细胞、18%CD8+T细胞和35% CD19+B细胞等。此外，38周龄时在小鼠体内可检测到抗SSA/Ro与抗SSB/La抗体的产生。到目前为止，Ro自身抗体引起小鼠SS的发病机制尚有争论[36]。此类SS小鼠模型最大的缺点是BALB/c小鼠需反复进行腹腔注射Ro60 KD自身抗原5个月以上才能成模。

最近一项研究显示，使用Ro60 KD自身抗原干预不同品系的小鼠，所得结果不尽相同[37]。SJL/J小鼠对此并不产生免疫反应；C57BL/6小鼠经Ro60 KD自身抗原刺激后虽有自身抗体产生，但并不能观察到表位扩展现象。并且SJL/J、C57BL/6与PL/J小鼠外分泌腺均未出现淋巴细胞浸润情况及外分泌腺功能丧失。此外，DBA- 2 与BALB/c小鼠外分泌腺均能出现淋巴细胞浸润，但只有BALB/c小鼠外分泌功能下降。

毒蕈碱受体3肽段免疫诱导多项研究证实，SS患者体内产生的抗毒蕈碱受体3抗体由于能够与唾液腺腺泡细胞上毒蕈碱受体3特异性结合，导致唾液腺外分泌功能丧失[38]。实验显示，毒蕈碱受体3基因敲除小鼠唾液腺外分泌功能与正常小鼠相比下降20%，而毒蕈碱1受体基因敲除小鼠唾液腺外分泌功能并未出现任何变化，同时将小鼠毒蕈碱受体1与受体3基因敲除后小鼠唾液腺则将毫无外分泌功能，可见在SS小鼠唾液腺外分泌功能下降过程中。毒蕈碱受体3发挥了更为关键的作用[39]。

最近的一项研究报道了毒蕈碱受体3细胞外第2环功能表位肽段(208- 227)的自身抗体诱发幼年雌性NOD/LtJ小鼠免疫反应的情况，结果显示NOD/LtJ小鼠体内Th- 1、Th- 2、Th- 17等细胞因子表达下降，泪腺与唾液腺中淋巴细胞浸润情况得到改善[40]。这一结果显示毒蕈碱3受体肽段对此类SS可能具有一定治疗作用。邹新乐等[41]利用毒蕈碱受体3肽段N49免疫Balb/c小鼠成功建立了SS小鼠模型。

碳酸酐酶免疫诱导碳酸酐酶(carbonic anhydraseⅡ，CAⅡ)是一种锌酶，主要功能是催化二氧化碳可逆的水合作用。尽管机体内CAⅡ抗体是自身免疫性胰腺炎的典型表现，但有研究显示许多SS患者体内亦能检测到CAⅡ抗体表达[39，42- 43]。对PL/J(H- 2u)小鼠使用CAⅡ进行免疫诱导能够产生自身免疫性涎腺炎，在涎腺腺泡周围能够观察到明显的淋巴细胞浸润灶[44]。但到目前为止，CAⅡ参与SS的发病机制尚不明确[45]。

小 结

小鼠模型由于具有价廉、实用、饲养条件要求较简单、寿命短、基因可塑性强等优势，作为一种模式生物被广泛用于研究人类疾病的发病与治疗。通过对SS小鼠模型的研究，能够发现SS发病机制的诸多信息。需要指出的是，尽管近年来在对SS小鼠模型的研究上取得了重大突破，但到目前为止尚没有任何一种模型能够完全模拟人类SS发病各阶段的特征。人类与啮齿类动物的免疫系统始终存在着很大差别。因此，在科研工作中，科研人员想要选择一种适用SS小鼠模型，必须熟练掌握各种SS小鼠模型的发病背景，参照多种SS小鼠模型的发病特征，以对SS的发病进行一个全方位的掌握。同时，研发出更贴切的SS动物模型也非常重要。

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Advances in Mouse Models of Sjögren’s Syndrome

YUAN Siyuan1，WANG Xinxiang2，HAO Weixin3

1Department of Neurology，the Third Affiliated Hospital of Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，China2Experimental Center，Dongfang Hospital Affiliated to Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100078，China3Department of Traditional Chinese Medicine，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China

HAO Weixin Tel：010- 69151700，E-mail：wxhao@sina.com

Sjögren’s syndrome (SS) is a common chronic systemic autoimmune disease；however，its pathogenic mechanisms remain unclear. Proper mouse models of SS are essential for experiments. This article summarizes the recent advances in spontaneous mouse models of SS，genetically engineered mouse models of SS，and experimentally induced mouse models of SS.

Sjögren’s syndrome；mouse models

北京市自然科学基金(7132198)Supported by the Beijing Municipal Natural Science Foundation(7132198)

郝伟欣 电话：010- 69151700，电子邮件：wxhao@sina.com

R593；R25

A

1000- 503X(2017)01- 0156- 06

10.3881/j.issn.1000- 503X.2017.01.026

2016- 06- 03)