定量磁敏感图在中枢神经系统疾病中的临床应用

王 晗 付 旷 张 晶 霍赛楠

传统MRI通常基于一些基本的物理特性，包括各种生物组织或液体的自旋密度，纵向和横向弛豫时间。同时，还存在大量其他物理现象，如扩散、灌注、流空、化学位移等来增强MRI的图像对比。磁化率是物质的一种物理特性，可反映物质在外磁场中的磁化程度。当磁化率源置于外磁场时，会引起局部磁场变化。在传统的MRI中，磁化率引起的磁场变化往往被视为图像伪影的来源。然而，磁化率也是组织的一种内在特性，如果能有效地加以利用，可以为研究组织的结构和功能提供重要的信息。磁敏感加权成像（susceptibility weighted imaging，SWI）是基于磁化率成像的一种特殊形式。它使用相对长回波时间的梯度回波图像来获取相位信息，进而增强图像对比度。由于SWI能够增强传统MRI无法检测到的组织结构间图像对比，因而成为研究神经影像的重要工具。自1997年首次报道，SWI已经被证明在包括高分辨率静脉显像、创伤性颅内出血、检测肿瘤内出血和血管生成、评估脑内铁沉积等方面具有应用价值[1]。SWI的局限性在于尽管其相位反映的是实际的局部磁场，但组织的几何和方向同样受到主磁场的影响，并且相位改变超出了其生成时的范围。目前研究人员也正在努力克服非局部磁场带来的问题[2-6]。定量磁敏感图（quantitative susceptibility mapping，QSM）是一种成熟的后处理技术。它通过计算局部磁场来恢复人体的脑部和体部磁敏感分布，并已成为一个发展迅速的研究领域[5]。本文旨在简述QSM的原理及临床应用现状。

1 QSM的原理

磁化率是一种基本的物理特性，可以显著影响MRI对比。使用T2*梯度回波序列成像，组织间的磁化率差异由于诱导频率变化引起相位图的非局部磁场变化，通常会引起局部信号消失。SWI可同时获得幅度图和相位图两组原始图像，两者成对出现，所对应的解剖位置完全一致。SWI通过将幅度图和相位图结合到一幅图像上，从而可以显著地定性增强不同磁化率的组织间图像对比，即所谓的SWI。

QSM常规采用同一相位信号双核或复核的梯度回波磁共振序列来获得大部分组织磁化率定量图[6]。原则上，QSM产生于已经成熟的SWI技术，是一种基于磁共振的脑铁定量技术，从相位信息中演算得到组织的磁敏感分布。QSM重建过程主要分为相位图的初始处理、背景场的除去和磁化率的反演。QSM后处理仍是一个研究热点[4,7-9]。顺磁性物质，如含铁血黄素和铁蛋白在磁化率图像上表现为明亮的高信号；而抗磁性物质，如钙化和髓鞘则表现为黑色的低信号[10]。因此QSM能够从出血性病变中区分出钙化成分[11]；而传统MRI序列做出区分却非常困难。

2 QSM的临床应用

2.1 创伤性脑损伤（traumatic brain injury，TBI） SWI和QSM非常重要的一项临床应用是用于TBI或轻度TBI。它们对发现血-脑屏障渗透性改变和小血管损伤，尤其是弥漫性轴索损伤引起的出血或微出血具有较高的敏感性[12]。脑部受伤后引起的出血可以作为一种诊断TBI的影像生物学标志。除较大的出血挫伤外，多发的脑微出血（cerebral microbleeds，CMBs）也常在TBI中发现。由于小血管出血，CMBs在SWI上表现为小点状的低信号，通常大小为2～10 mm。这些出血在评估TBI损伤上具有重要意义。SWI可以显示传统MRI序列无法显示的创伤后神经改变。CT是检测急性期出血的主要临床手段，但对微出血并不敏感。在显示脑微出血方面，SWI比T2*GRE序列更为敏感[13]；但在SWI上会出现静脉血管与微出血同时显像的情况。微量出血可能会埋没进密集的静脉系统而被漏诊。有研究尝试利用其走行及形状将脑微出血灶从静脉血管中区分出来[14]。然而，TBI的CMBs常形态不规整。因此，仍然需要一种定量方法将脑微出血与静脉系统区分开来。创伤后脑出血的出血灶经历一些阶段，从早期的氧合血红蛋白后依次成为去氧血红蛋白、细胞内高铁血红蛋白和细胞外高铁血红蛋白，最后成为含铁血黄素[15]。理论上，只有氧合血红蛋白具有抗磁性；其他形式血液和出血中的铁具有顺磁性，从而为SWI成像提供了产生对比的机制。同时，铁磁化率随着出血的进展，其数值逐渐增高，因而含铁血黄素的磁化率值最高。脑微出血是TBI常见的结果，可以通过QSM进行定量分析，以区分出血和静脉。最近研究结果显示，脑微出血灶的平均磁化率为（435±206）ppb，深层静脉的平均磁化率为（108±56）ppb。出血的磁化率值明显高于深层静脉，两者差异有统计学意义[13]。

2.2 多发性硬化（multiple sclerosis，MS） MS是一种中枢神经系统自身免疫性脱髓鞘疾病。使用传统MRI评估MS脑白质病变与临床诊断具有较低的相关性，其原因在于T1或T2不能反映MS病理上的异质性[16]。SWI和QSM均已成功应用于 MS，可以更敏感地发现病变，并通过血管观察病变之间的解剖学关系[4]。QSM有利于明确产生脑组织，尤其是脑白质对比性的主要成分。多项研究结果显示，对疾病的组织学改变（如神经退行性改变与脑铁沉积），QSM比其他定量MRI成像方法更加敏感[5,17]；并且可以评估MS患者的早期阶段产生的组织学改变。研究发现，正常对照组基底神经节的磁化率值为（0.088±0.017）ppm，MS的磁化率值为（0.106±0.016）ppm，临床孤立综合征的磁化率值为（0.101±0.020）ppm，MS和临床孤立综合征患者基底神经节的磁化率值明显高于对照组，差异有统计学意义。磁化率值会随着神经损伤程度的增加而增高。QSM在检测基底神经节MS病变比R2*图更加敏感，有助于病变的早期诊断[17]。结合R2*和QSM有助于描述MS的异质性。93%的MS病变在R2*表现为低信号，40%的MS病变在QSM上表现为中等信号，58%表现为高信号[18]。R2*和磁化率值在显示高信号病变上具有明显的相关性，但两者在显示低信号病变上无相关性。发生在侧脑室周围的病变者74%表现为高信号，而发生在皮层下病变者53%表现为高信号[18]。

2.3 MR血管造影术和血氧饱和度 SWI的特点之一即能够清楚地观察人脑的静脉血管网[4]。随着QSM的发展，QSM使直接计算并评估人脑静脉血氧饱和度成为可能，并可应用到手术计划或识别静脉异常等方面[19]。静脉氧饱和度是脑组织发育及脑功能评估的一项重要指标。静脉血氧含量SWI血管成像的基础是通过测量静脉血相位值反映静脉血氧水平。左超等[20]通过MR QSM绘制出健康人群双侧大脑静脉（大脑皮层静脉、丘脑纹状体静脉、透明隔静脉、大脑内静脉、基底静脉）的ROI，测得不同静脉的磁敏感值，发现右侧丘脑纹状体静脉磁敏感值随年龄改变有增加的趋势，部分大脑静脉磁敏感值存在侧别和性别差异。

2.4 脑梗死 SWI的一项重要应用是用于脑梗死治疗前评估及预后分析。缺血半暗带的检测对于急性期脑梗死患者的溶栓治疗具有重要意义。扩散加权成像-灌注加权成像（diffusion weighted imaging-perfusion weighted imaging，DWI-PWI）的不匹配区域通常是被认为有挽救价值的脑组织[21]。为提高半暗带的检出率，研究发现去氧/有氧血红蛋白比率的不同会引起T2*信号的变化，而在半暗带氧的摄取会相对增加。相位信息对于血液中血氧饱和度的变化非常敏感。利用这一原理，SWI成为检测半暗带的理想工具[22]。在脑梗死患者的SWI图像上通常会发现不对称突出皮质静脉（asymmetrically prominent cortical veins，APCVs），即使在DWI图像上无扩散受限的区域。这些区域即所谓的DWI-SWI不匹配区域。进一步研究发现，DWI-SWI不匹配区与DWI-PWI不匹配区具有相关性，SWI可以作为PWI的替代。同时，SWI可以不需要使用对比剂即可反映脑梗死氧摄取区域的高分辨率局部信息。然而，使用SWI检测半暗带的准确度受到血管走行方向和图像参数的影响。目前可以通过使用QSM解决[4,23]。Xia等[24]比较了正常对照患者左、右大脑半球皮质下静脉的磁化率值，以及脑梗死患者一侧大脑半球出现的APCVs磁化率值。在SWI图像中，缺血性脑梗死患者APCVs的出现很好地解释了APCVs去氧血红蛋白的增加。在研究中发现与对侧半球相比，APCVs的血氧饱和度下降了16%～44%。在静脉闭塞性疾病中，病变周围会有侧支血管生成，并且伴有病变血管血氧饱和度下降。而脑静脉氧饱和度的增加可能与早期血管再通或伴行静脉引流有关。

2.5 神经退行性疾病 年龄是多种神经退行性疾病最大的风险因素。铁过量聚集可能是预测神经退行性病变的标志[25]。异常铁沉积是细胞坏死的重要标志，并且与有毒的自由基及病理损坏有关[26]。老年痴呆、亨廷顿舞蹈症、帕金森病等神经退行性病变的病理表现为神经核团铁的异常沉积。老龄化引起的铁平衡破坏导致铁浓度增加，潜在促进了细胞损伤。了解铁浓度的变化过程可有助于深入研究老龄化过程和与年龄相关的神经退行性疾病。脑部细胞过量铁浓聚的特性很大程度上依赖于其各自解剖位置。在大脑皮质（感觉、额叶和后岛）、小脑（小脑皮质和齿状核）以及其他脑深部核团（壳核、尾状核、内侧，后侧和下丘脑核团，乳头体和中脑结构）等位置，QSM值与年龄存在相关性。相比之下，除额叶外的大部分皮质、海马、杏仁体和其他丘脑下核，QSM值与年龄无相关性[27]。在儿童和成人中，工作记忆评分均与尾状核的磁化率值明显相关[28]。在血管源性痴呆（vascular dementia，VaD）和阿尔茨海默痴呆（Alzheimer's dementia，AD）患者中，总体磁化率值高于对照组，两者在尾状核和壳核的磁化率值与对照组相比，差异有统计学意义。但VaD和AD间差异无统计学意义。VaD和AD患者磁化率值与认知障碍严重程度亦无相关性[29]。与对照组相比，亨廷顿舞蹈症患者苍白球、壳核和尾状核有明显铁浓度增加；并且苍白球和壳核的铁沉积与疾病的严重性具有显著相关性[30]。帕金森病组与健康对照组黑质磁化率平均值比较，帕金森病组的黑质区域平均磁化率为（134.53±38.97）ppb，明显高于对照组[（112.75±25.51）ppb]，差异有统计学意义[31]。高海拔的缺氧环境也可导致深部脑灰质区域明显的铁沉积[32]。

2.6 脑肿瘤 既往研究证实SWI序列可以显示肿瘤内常规MRI序列无法判断性质或不能显示的出血及肿瘤静脉血管，对恶性肿瘤的诊断具有较大价值[33]。QSM的出现使得明确区分肿瘤内的出血和钙化成为可能。对46例胶质母细胞瘤患者的研究发现，43例SWI序列显示的瘤内磁敏感信号在对应层面的QSM上为高信号代表血液沉积[11]。另外，SWI瘤内磁敏感信号在对应层面的QSM低信号代表钙化，其中2例患者接受放化疗，1例患者接受抗新生血管药物治疗[11]。QSM提供了一种具有良好应用前景的生物学标志，用以评估患者的治疗效果及预后。QSM有助于颅脑病变的鉴别诊断，并且帮助评估肿瘤的进展和理解肿瘤的病理生理学机制。

2.7 酒精使用紊乱（alcohol use disorder，AUD） 使用QSM对AUD群体研究结果显示，与对照组比较，AUD试验组磁化率增高的核团包括尾状核（+8.5%，P=0.034）、苍白球和壳 核（+10.8%，P=0.006）、 齿 状 核（+14.9%，P=0.022）。QSM回顾性研究为精神病学脑部铁沉积的测定提供了一种新的方法。AUD患者的基底神经节和齿状核的铁沉积明显增高[34]。

3 总结

磁化率是最基本的组织学特性，并受组织或器官功能、疾病状态和治疗干预的影响。QSM是SWI技术进行定量分析的延伸，可以提供不同脑区域磁化率分布的定量信息，从而观察患者疾病的发展。在医学影像领域，QSM是一种发展迅猛的成像方法。在TBI、脑血管疾病、神经退行性病变等中均得到了较好的应用。尽管QSM只能够计算ROI磁化率的相对值，但却提供了一个将磁化率与临床状态、治疗结果相联系的独特方法。此外，QSM的物理和技术层面已经扩展到运用所谓的磁化率张量成像来探讨磁化率的各向异性，在研究脑白质结构方面为DTI提供互补，有助于认识人脑复杂的微观结构[35]。

综上所述，QSM提供了一种新型的反映组织内在物理学特性的定量对比方法，是神经影像医疗设备对常规应用的重要补充。

[1]Reichenbach JR, Venkatesan R, Schillinger DJ, et al. Small vessels in the human brain: MR venography with deoxyhemoglobin as an intrinsic contrast agent. Radiology, 1997, 204(1): 272-277.

[2]Liu T, Spincemaille P, de Rochefort L, et al. Calculation of susceptibility through multiple orientation sampling (COSMOS):a method for conditioning the inverse problem from measured magnetic field map to susceptibility source image in MRI. Magn Reson Med, 2009, 61(1): 196-204.

[3]Wharton S, Bowtell R. Whole-brain susceptibility mapping at high field: a comparison of multiple- and single-orientation methods.Neuroimage, 2010, 53(2): 515-525.

[4]Haacke EM, Liu S, Buch S, et al. Quantitative susceptibility mapping: current status and future directions. Magn Reson Imaging, 2015, 33(1): 1-25.

[5]Wang Y, Liu T. Quantitative susceptibility mapping (QSM):decoding MRI data for a tissue magnetic biomarker. Magn Reson Med, 2015, 73(1): 82-101.

[6]Li L, Leigh JS. Quantifying arbitrary magnetic susceptibility distributions with MR. Magn Reson Med, 2004, 51(5): 1077-1082.

[7]Li W, Wang N, Yu F, et al. A method for estimating and removing streaking artifacts in quantitative susceptibility mapping.Neuroimage, 2015, 108: 111-122.

[8]Langkammer C, Bredies K, Poser BA, et al. Fast quantitative susceptibility mapping using 3D EPI and total generalized variation. Neuroimage, 2015, 111: 622-630.

[9]Wen Y, Wang Y, Liu T. Enhancing k-space quantitative susceptibility mapping by enforcing consistency on the cone data (CCD) with structural priors. Magn Reson Med, 2016, 75(2): 823-830.

[10]Schweser F, Deistung A, Lehr BW, et al. Quantitative imaging of intrinsic magnetic tissue properties using MRI signal phase: an approach to in vivo brain iron metabolism?. Neuroimage, 2011,54(4): 2789-2807.

[11]Deistung A, Schweser F, Wiestler B, et al. Quantitative susceptibility mapping differentiates between blood depositions and calcifications in patients with glioblastoma. PLoS One, 2013,8(3): e57924.

[12]Liu J, Xia S, Hanks R, et al. Susceptibility weighted imaging and mapping of Micro-hemorrhages and major deep veins after traumatic brain injury. J Neurotrauma, 2016, 33(1): 10-21.

[13]Tong KA, Ashwal S, Holshouser BA, et al. Diffuse axonal injury in children: clinical correlation with hemorrhagic lesions. Ann Neurol, 2004, 56(1): 36-50.

[14]Barnes SR, Haacke EM, Ayaz M, et al. Semiautomated detection of cerebral microbleeds in magnetic resonance images. Magn Reson Imaging, 2011, 29(6): 844-852.

[15]Tomimoto H. Differential diagnosis and common pathology between Alzheimer's disease and vascular dementia. Rinsho Shinkeigaku, 2013, 53(11): 915-918.

[16]Lucchinetti C, Brück W, Parisi J, et al. Heterogeneity of multiple sclerosis lesions: implications for the pathogenesis of demyelination. Ann Neurol, 2000, 47(6): 707-717.

[17]Langkammer C, Liu T, Khalil M, et al. Quantitative susceptibility mapping in multiple sclerosis. Radiology, 2013, 267(2): 551-559.

[18]Li X, Harrison DM, Liu H, et al. Magnetic susceptibility contrast variations in multiple sclerosis lesions. J Magn Reson Imaging,2016, 43(2): 463-473.

[19]Fan AP, Bilgic B, Gagnon L, et al. Quantitative oxygenation venography from MRI phase. Magn Reson Med, 2014, 72(1): 149-159.

[20]左超, 柴超, 夏爽. MR定量磁敏感图评估正常人大脑静脉血氧饱和度的初步研究. 中华放射学杂志, 2016, 50(9): 652-656.

[21]Heiss WD. The ischemic penumbra: correlates in imaging and implications for treatment of ischemic stroke. Cerebrovasc Dis,2011, 32(4): 307-320.

[22]An H, Ford AL, Chen Y, et al. Defining the ischemic penumbra using magnetic resonance oxygen metabolic index. Stroke, 2015,46(4): 982-988.

[23]Liu S, Mok K, Neelavalli J, et al. Improved MR venography using quantitative susceptibility-weighted imaging. J Magn Reson Imaging, 2014, 40(3): 698-708.

[24]Xia S, Utriainen D, Tang J, et al. Decreased oxygen saturation in asymmetrically prominent cortical veins in patients with cerebral ischemic stroke. Magn Reson Imaging, 2014, 32(10): 1272-1276.

[25]Ward R, Zucca FA, Duyn JH, et al. The role of iron in brain ageing and neurodegenerative disorders. Lancet Neurol, 2014, 13(10):1045-1060.

[26]Dixon SJ, Stockwell BR. The role of Iron and reactive oxygen species in cell death. Nat Chem Biol, 2014, 10(1): 9-17.

[27]Acosta-Cabronero J, Betts MJ, Cardenas-Blanco A, et al. In vivo MRI mapping of brain iron deposition across the adult lifespan. J Neurosci, 2016, 36(2): 364-374.

[28]Darki F, Nemmi F, Möller A, et al. Quantitative susceptibility mapping of striatum in children and adults, and its association with working memory performance. Neuroimage, 2016, 136: 208-214.

[29]Moon Y, Han SH, Moon WJ. Patterns of brain iron accumulation in vascular dementia and Alzheimer's dementia using quantitative susceptibility mapping imaging. J Alzheimers Dis, 2016, 51(3):737-745.

[30]Domínguez JF, Ng AC, Poudel G, et al. Iron accumulation in the basal ganglia in Huntington's disease: cross-sectional data from the IMAGE-HD study. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2016, 87(5):545-549.

[31]安荷娣, Rajeev O, 秧杰, 等. 磁共振定量磁化率成像定量帕金森病患者脑铁沉积的临床研究. 中华神经科杂志, 2016, 49(4):299-301.

[32]Chen L, Cai C, Yang T, et al. Changes in brain iron concentration after exposure to high-altitude hypoxia measured by quantitative susceptibility mapping. Neuroimage, 2017, 147: 488-499.

[33]胡宁, 薛志刚, 杨永贵, 等. 磁敏感加权成像对脑部恶性肿瘤的诊断价值. 中国医学影像学杂志, 2010, 18(5): 416-419.

[34]Juhás M, Sun H, Brown MR, et al. Deep grey matter iron accumulation in alcohol use disorder. Neuroimage, 2017, 148: 115-122.

[35]Liu C, Li W, Tong KA, et al. Susceptibility-weighted imaging and quantitative susceptibility mapping in the brain. J Magn Reson Imaging, 2015, 42(1): 23-41.