影响肺癌发生发展的因素研究进展

2017-01-15常小红作者单位431900湖北荆门钟祥市人民医院眼科

中国实用乡村医生杂志 2017年3期

关键词：肺癌基因因素

常小红作者单位：431900 湖北荆门，钟祥市人民医院眼科

综述

影响肺癌发生发展的因素研究进展

常小红
作者单位：431900 湖北荆门，钟祥市人民医院眼科

文章对影响肺癌发生发展的相关因素进行综述。

肺癌；发生发展；预后；影响因素；研究进展

肺癌是起源于支气管黏膜或腺体的恶性肿瘤，按解剖学部位可分类中央型肺癌和周围型肺癌两大类；按组织病理学可分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌，其中非小细胞肺癌又可分为鳞状上皮细胞癌、腺癌、大细胞癌和其他(腺鳞癌、类癌、肉瘤样癌、唾液腺型癌等)，小细胞肺癌包括燕麦细胞型、中间细胞型、复合燕麦细胞型。目前，虽然肺癌的病因和发病机制尚未完全明确，但国内外的多项研究已证实其为多种因素共同作用的结果。

1 肺癌的人口学特点

1.1 性别研究显示，肺癌的发病率男性高于女性，男性约是女性的2～3倍[1-3]，可能与男性吸烟的比例较高，以及职业致癌因子暴露风险高于女性有关，但是，女性因雌激素等因素会掩盖一部分的性别差异；男性以鳞癌多见，女性以腺癌多见；但不同性别间肺癌的预后及生存时间无差异[4]。

1.2 年龄40岁以下人群肺癌的发病率较低；40岁以上人群，随着年龄的增长肺癌标化发病率呈上升趋势；80岁以上人群，肺癌标化发病率又呈下降趋势[5]，但恶性程度高、病程短、预后较差。

1.3 文化程度单纯的文化程度高低并不会影响肺癌的发生和转移，相对来讲，文化程度高的人群更能主动或被动获取一些预防癌症的知识，摒弃不良生活习惯，擅于保持良好的心态，拥有更好的社会支持度，从而间接地降低了肺癌的发病率[6]。

1.4 家庭收入目前，没有证据显示肺癌的发病率与家庭的收入或经济状况有关，但有调查显示，家庭月收入低的肺癌患者病耻感水平会高一些，家庭月收入高的肺癌患者，其生活质量高于家庭月收入低的患者[7]。

2 肺癌与生活行为的关系

2.1 吸烟目前，吸烟、被动吸烟和环境吸烟是我国肺癌发病率增加的首要原因[8]。烟草对女性的危害更大，OR值可达2.79。越来越多的研究表明，吸烟与肺癌的发生密切相关。烟雾中的苯并芘、尼古丁、亚硝胺和少量放射性元素钋等均有致癌作用，可使抑癌基因p53突变，3p、17p染色体缺失，Rb基因缺失，E-cadherin表达下调，抗凋亡基因Bcl-2高表达[9]，诱导肺癌细胞上皮间质转化[10]。戒烟可降低肺癌的发生风险[11]。吸烟对肺癌的预后有较大影响[12]，肺癌发生后持续吸烟会降低患者的生存时间。

2.2 饮酒国外研究表明，饮酒会增加肺癌的发生风险，乙醇可导致肝损伤，引起性激素水平升高、叶酸缺乏，从而产生致癌作用[13]。我国的研究显示，饮酒会增加肺癌的发生风险(OR=1.382)[14]。

2.3 饮茶目前，有关饮茶与肺癌发生的研究结果尚不一致[15]。茶的种类不同，其保护作用可能存在较大差异；茶的抗癌作用易被其他因素(如吸烟、饮酒等)掩盖；不同研究者对饮茶者的定义及剂量分组不同也会影响研究结果。

3 肺癌与环境的关系

3.1 空气污染空气污染增加了肺癌的发生风险[16]，其中室内空气油烟污染的风险也不容忽视，炒、煎、煮食物时散发出大量游离脂肪酸和酮类等具有化学诱导物质的油烟，油烟微粒可致癌，长期接触室内油烟的女性，其患肺癌的风险明显高于男性[17]。

3.2 农药农药可经呼吸道进入体内，最终损伤呼吸道黏膜而导致黏膜细胞病变，甚至发生肺癌[18]。

3.3 重金属离子铅、镉、砷离子可参与氧化应激反应，抑制DNA损伤修复，使DNA异常甲基化，抑制细胞凋亡、影响细胞周期调控，致使多种基因表达异常，引起雌激素样效应、促进肿瘤干细胞生长，有慢性炎症刺激等，增加肺癌的发生风险[19]。

4 肺癌与饮食和营养素的关系

4.1 预后营养指数预后营养指数(PNI)是一个综合营养评价指标，是老年晚期非小细胞肺癌预后的一个新的独立影响因素，对判断预后具有重要的提示作用[20]，可用于协助初步判断小细胞肺癌患者的预后状况[21]。

4.2 体质量指数(BMI)研究显示，BMI与男性肺癌的发生呈负相关，无论男性是否吸烟，保持适当的体重可能是预防和控制肺癌的有效措施之一[22-23]。

4.3 烟熏、油炸、烧烤类食物和腌制品烟熏类食物含有苯并芘等多环芳烃类有机物，可通过食道和皮肤等途径进入人体，从而易诱发各种癌症，包括肺癌；糖和脂肪在高温环境下会产生强致癌物质苯并芘，蛋白质和某些氨基酸经高温油炸后，产生一种热解衍生物二氮，致癌作用是苯并芘的100倍。此外，这些食物中丙烯酰胺的致癌作用是香烟的10倍以上；腌制品中的亚硝酸盐具有强氧化作用，增加了发生肺癌的风险。

4.4 蔬菜和水果蔬菜和水果是各种癌症的保护因素，丰富的维生素C、β胡萝卜素等可以防止氧自由基对细胞的伤害，抗氧化和抵消各种致癌物质的作用。另外，还有一些微量植物次级代谢物对细胞具有保护作用。同时，纤维素可刺激肠道蠕动，减少粪便停留时间，加快毒素的排出。番茄红素是一种不含氧的类胡萝卜素，广泛存在于红色的蔬菜和水果(番茄、胡萝卜、西瓜、草莓等)中，番茄红素的结构中存在13个共轭双键，这使番茄红素具备较强的抗氧化能力，对体外培养的人肺癌H520细胞的增殖有明确的抑制作用；同时，番茄红素通过干预MMP-2和MMP-9的表达抑制H520细胞的迁移和侵袭[24]。十字花科类蔬菜中的异硫氰酸酯水平与肺癌的发生呈负相关[25]。

4.5 维生素D维生素D属于肺癌的保护因素之一，具有抑制细胞增殖，诱导肿瘤细胞分化及促进细胞凋亡的作用，低水平的血浆维生素D可能会增加肺癌的发生及死亡风险[26-27]。

5 肺癌与其他疾病的关系

5.1 贫血研究发现，贫血是影响肺癌预后的独立因素，贫血可缩短肺癌患者的生存时间[28]。

5.2 慢性阻塞性肺疾病目前，慢性阻塞性肺疾病(COPD)与肺癌的发生是否有关各有其说，主要原因为COPD与肺癌的很多致病因子相同或类似，如吸烟、大气污染等，在流行病学研究过程中很难控制其混杂因素。近期的研究显示，未吸烟人群COPD与肺癌的发生密切关系[29]。

6 肺癌与分子生物学改变的关系

6.1 微小核糖核酸目前发现的微小核糖核酸(miRNA)达1 000余种，有些血浆miRNA水平变化可能与肿瘤的发生发展及预后有关[30]。miRNA-10b、miRNA-183、miRNA-16、miRNA-21等具有致癌作用，高水平可促进肿瘤细胞的增殖和侵袭[31]；miRNA-122、miRNA-139-5P和miRNA-615-5p属于肿瘤抑制基因，可抑制肿瘤的转移和上皮间充质转化，抑制细胞增殖、促进细胞凋亡及诱导细胞周期阻滞参与调节小细胞肺癌发生发展[32-34]。甚至有学者主张将miRNA部分不同亚型的表达用于不同肿瘤标记物，如miRNA-152、miRNA-486、miR-1244等用于非小细胞癌的早期快速诊断的标志物[35-36]。

6.2 基质金属蛋白酶-9研究发现，肺癌中基质金属蛋白酶-9(MMP-9)的表达明显高于肺正常组织和肺部良性病变组织[37]，肺腺癌MMP-9的表达水平高于肺鳞癌，而且MMP-9的表达与肺癌的组织学分级及临床分期密切相关，低分化肺癌患者的MMP-9表达明显高于高分化患者，晚期肺癌患者的MMP-9表达明显高于早期患者。另有研究发现，肺癌患者中血浆IL-8呈低水平表达和MMP-9呈高水平表达，特别是在COPD合并肺癌的患者中尤显明显。

6.3 血浆D-二聚体血浆D-二聚体为血凝指标之一，但有研究显示，它同时也是影响晚期非小细胞肺癌预后的独立危险因素，增加了患者发生肺栓塞的风险[38]。

6.4 基因多态性经过长期探索和研究，现在已经逐步认识到肺癌患者有许多易感基因或部分基因突变。研究证实，IDH2 rs11540478是一个新的肺癌易感位点；C反应蛋白(CRP)基因rs2808630多态性与非小细胞肺癌的易感性有关(OR=1.33)[39]；表皮生长因子受体(EGFR)和Kras基因的表达突变与非小细胞肺癌患者的预后密切相关，双基因阳性可降低患者的生存时间[40]；Nucleostemin基因与肺癌的临床分期、有无淋巴结转移及肿瘤分化程度密切相关[41]，但是否有特异性尚不能确定，因为该基因在肾癌、胃癌、宫颈癌等多种人类恶性肿瘤中亦呈现出高表达；Dab2基因启动子高甲基化抑制肺癌细胞中Dab2转录水平和表达，Dab2基因去甲基化抑制Wnt通路，进而抑制肺癌细胞的增殖能力[42]；CD80基因SNPs位点rs16829980(A＞G)中等位基因A、rs41271391(G＞T)中等位基因G，以及rs41271393(C＞T)的等位基因C可能是云南汉族人群肺癌发生的危险因素，GGTT单倍型可能是云南汉族人群肺癌发生的保护性因素[43]，rs3130683(A＞G)变异可能通过影响人类白细胞抗原表达影响肺癌的发生，与中国人群肺癌易感性有关[44]。

6.5 DEK蛋白DEK蛋白是一种普遍存在的可磷酸化的染色质架构蛋白，作为DNA拓扑调节者的新成员，已经成为促瘤事件中的靶点及效应器。有研究表明，DEK蛋白在小细胞肺癌中的阳性率可达65.9%[45]。DEK高表达与分化程度呈负相关(r=-0.173)；与pTNM分期(r=0.130)和淋巴结转移(r=0.195)呈正相关，为近期新发现的肿瘤标记物。

6.6 FOXP3蛋白FOXP3(Forkhead box protein3)是CD4+、CD25+调节性T细胞(regulatory T cells, Tregs)特异标记物，也是决定Tregs发育和行使功能的关键基因。FOXP3+Tregs是具有免疫抑制功能的T细胞亚群，对机体维持自身免疫耐受具有重要作用，与肿瘤的免疫逃逸密切相关，肿瘤患者的外周血和肿瘤组织中均有FOXP3+Tregs数量增多表现，与肿瘤的进展和预后密切相关，肺腺癌细胞阳性表达率可达64.3%，参与肺腺癌的发生发展、侵袭和转移[46]。

6.7 CUB结构域蛋白1CUB结构域蛋白1(CUB domain-cotaining protein 1, CDCP1)是一种细胞表面糖蛋白，主要在体内多种组织的干细胞或前体细胞(如造血干细胞、神经祖细胞等)中表达。肺癌组织中CDCP1表达率(67.5%)高于癌旁组织(32.5%)；CDCP1表达与肺癌患者生存期呈负相关(r=-0.804)，是影响肺癌患者预后的独立因素(OR=0.526)[47]。

6.8 血浆游离DNA研究发现，非小细胞肺癌患者的血浆游离DNA浓度高于健康对照组，其与有无转移也存在相关性[48]。

7 肺癌与血浆其他物质的关系

7.1 神经内分泌标记物有研究表明，神经内分泌标记物CgA、CD56、Syn在小细胞肺癌患者中阳性率均偏高，而且也是影响预后的主要指标，但是神经标记物的表达与小细胞肺癌有无因果关系，也不能排除这些神经内分泌标记物由肿瘤细胞分泌的可能。

7.2 尿酸尿酸为核苷酸的终末代谢产物，其水平过高与痛风的发生密切相关。近期有研究表明，血清中尿酸水平可能与肺癌的发生呈负相关，但是相对危险度并不太明显(OR=0.99)。

8 精神因素

根据新的生物－心理－社会医学模式，精神因素在疾病的发生发展中也承担着重要角色。应激及压抑均可致人体大脑皮质及下丘脑发生变化，最终降低人体免疫功能，使人体抵抗肿瘤的能力下降。此外，不良情绪还会增加人体肾上腺皮质激素和儿茶酚胺等分泌，使人体免疫系统发生紊乱而致病。C型行为特征的各个维度(焦虑、抑郁、愤怒、情绪控制、悲观、社会支持差等)均与肺癌的发生发展有关[49]。研究发现，长期压抑者发生肺癌的几率较正常人群高，这主要是因患者自我调节能力差，易生气且常因家庭问题等而担心，从而增加患肺癌的风险，而心情愉悦为肺癌保护因素。肺癌患者患病期间的心理困扰程度，特别是疾病带来的心理痛苦也制约着肺癌的预后[50]。

综上所述，肺癌的发生发展、侵袭、转移和预后与多种因素有关，而且这些因素并非是孤立的，各种因素之间还存在一些交互作用，构成了一个庞大的影响体系。目前，只能说明这些因素与肺癌相关，还不能证明他们的因果关系。

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