酰胺质子转移成像在成人脑疾病中的研究进展

侯雨希（综述） 孙洪赞（审校）

酰胺质子转移成像在成人脑疾病中的研究进展

侯雨希（综述） 孙洪赞（审校）

脑梗死；脑肿瘤；帕金森病；阿尔茨海默病；磁共振成像；酰胺质子转移成像；综述

MRI通过高分辨率显示组织解剖和功能特点，已广泛应用于临床[1]。在诸多功能MRI技术中，酰胺质子转移成像（amide proton transfer，APT）作为化学交换饱和转移（chemical exchange saturation transfer，CEST）技术的分支[2]，受到广泛的关注和认可。APT技术通过探测游离蛋白质及多肽链上的酰胺质子与水中氢离子的交换速率评估细胞内蛋白质和酸碱度的变化[3]，从而对疾病进行早期诊断及疗效预测，进而达到个体化诊断和精准医疗。本文综述了APT技术原理及其在成人脑疾病的临床应用价值。

1 APT成像原理

1.1 APT成像基础 由磁化传递技术（magnetization transfer，MT）衍生而来的CEST成像作为新兴的分子成像技术为MR无创成像的研究开辟了一种新方式。通过标记游离蛋白质或大分子结合的水中氢质子，并与周围的自由水进行化学交换，从而将结合水中氢质子的能量传递到自由水，达到饱和，导致因结合水与自由水氢质子化学交换产生的水成像信号的改变，间接通过对水信号的测量，获得组织内与之结合的蛋白质或大分子的信息。在此成像基础上，许多研究者致力于开发设计出适于成像的对比剂与更加细致的成像应用方式，包括pH成像、组织代谢探测、蛋白质或氨基酸成像等。与酸碱度和酰胺质子浓度相关的APT成像作为CEST的分支已经受到研究者的重视。

APT是一种用来检测酰胺质子对特定化学物质交换饱和的成像技术，是一种新的分子MRI功能成像方法[4]，通过给予特定频率脉冲饱和细胞内蛋白质或多肽的酰胺质子，在适宜温度及酸碱度的条件下，饱和的质子与存在周边的水质子进行化学交换，将部分饱和质子的能量转移到水质子，通过探测水质子信号的改变来反映APT效应的强弱，根据获得的水质子信号高低，结合脉冲频率、信号改变参数与速率浓度相关计算公式，得到组织内蛋白质浓度及pH值，间接反映组织结构的蛋白质含量和酸碱度信息。

1.2 APT蛋白质成像 某些疾病的发生伴随着细胞内pH值的微小改变，因难以测量而忽略不计，此时，宏观可测的细胞内蛋白或酰胺质子浓度的改变，即APT蛋白质成像，对疾病的检出起到决定性作用。根据APT成像原理，被标记游离蛋白质的浓度是通过自由水质子信号的改变，即相应化学交换速率转换得到的[5]，因蛋白质维持细胞内环境稳态及功能，浓度含量的高低反映细胞的活力和增殖情况，能够早期发现和监测脑肿瘤细胞蛋白的异常增殖，因此，APT蛋白质成像用于脑肿瘤的研究有其必要价值。

1.3 APT酸碱度成像 根据APT成像原理发现，APT成像信号的获取依赖于酰胺质子浓度与化学交换速率的改变，在脑梗死这类缺血缺氧性脑损伤中，疾病初始阶段蛋白浓度只有细微可予以忽略的改变，因而信号的高低均取决于化学交换速率的变化即pH值的改变。研究提示，pH值每变化0.5个单位，交换速率变化50%～70%[3]，因而观察到的APT低信号可以认为是由于pH值的降低所致。同理，在脑肿瘤这样很难探测到微小pH值改变的疾病中，APT信号的高低近似取决于细胞内蛋白质含量的多寡。APT蛋白质成像与酸碱度成像互相关联，互相影响，共同对细胞内环境的改变做出判断，从而评估细胞活性和状态，进而明确疾病的分期和阶段，更好地指导治疗和预测预后。

2 APT成像应用于成人脑病

2.1 脑梗死 脑梗死又称为缺血性脑卒中，是由动脉粥样硬化、血栓形成等各种原因导致的局部脑组织区域血液供应障碍，以致于脑组织缺血缺氧性病变坏死，进而产生神经功能缺失表现的一类临床综合征[6]，早期诊断对脑组织损伤可逆区的治疗及预后十分重要。

2.1.1 鉴别缺血半暗带与良性血量减少 脑梗死灶周围的缺血半暗带若早期诊断并予以治疗恢复血流，则该区神经细胞有可能存活并恢复功能[7]。现已应用于临床的CT成像对出血的判断简易可行，然而MR功能成像因其简洁、无电离辐射的特性更具有应用前景。灌注加权成像（PWI）与扩散加权成像（DWI）的成像空间错配现象可用来确定脑梗死需溶栓治疗区域，然而精准定义缺血半暗带与不需治疗可自行恢复的良性血量减少仍存在突破空间[8]，因此，研究脑梗死早期能否通过APT成像技术对缺血半暗带范围的界定十分必要。Sun等[9]选取大脑中动脉闭塞成年大鼠模型进行实验，采用多参数MRI，包括T1、T2加权成像、DWI、APT成像及脑血流图，分别对脑梗死后3.5 h和24 h的大鼠成像，对比成像结果发现，3.5 h的脑梗死区在脑血流量上是低灌注，T1和T2成像上未发现任何改变，也未发现表观扩散系数效应，而APT成像显示明显低信号，同时低信号区代表的梗死区与动物死后解剖判定的梗死区域显示一致，因此，APT成像在梗死急性期诊断的特异度和准确度要高于其他MRI技术。同时，由于缺血半暗带区伴随着脑血流低灌注及pH值下降，与良性血量减少的pH值无改变形成鲜明对比，因此，APT成像不仅可以在脑梗死早期对病灶进行诊断，也可鉴别缺血半暗带与良性血量减少[10]。

2.1.2 鉴别缺血性和出血性脑梗死 脑梗死分为缺血性和出血性脑梗死，局部血液供应中断引起的脑梗死多为缺血性梗死，多占80%，在脑梗死期间，缺血区重新恢复血流灌注以致继发性出血，即为出血性梗死[11]，一般占10%～20%。两种梗死发生机制不同，因而对其进行鉴别诊断与对症治疗尤为重要。头颅CT是目前诊断急性脑梗死的主要方法，对出血灶多显示为大面积低密度影，然而其对急性期缺血性脑梗死的诊断缺乏敏感性与特异性，因此，发展而来的MR功能成像APT技术能否在两者的鉴别上显示优势有待证实。

Wang等[12]对大脑中动脉梗死大鼠模型（缺血性脑梗死）与诱导产生的脑内动脉出血大鼠模型（出血性脑梗死）进行APT成像，根据采集的图像信号显示，与正常脑组织对比，诱导产生的出血性梗死灶呈持续高信号，而缺血性大鼠模型梗死灶呈持续低信号，两者在APT成像上的信号显示截然相反，形成鲜明对比，由此根据所得图像信号的高低差异很好地鉴别了缺血灶与出血灶。动物实验的成功为APT成像尽早应用于成人脑梗死诊断奠定了基础[13]。

2.1.3 预后分析 临床上，通过成像技术对脑梗死患者进行早期诊断并非是评估疾病的唯一目的，判断脑梗死发生任意时刻的机体代谢状态及预后分析也同样重要[14]。脑梗死是世界第二大致死性疾病，溶栓治疗可以提高生存率及降低致残率，因而早期进行干预治疗对患者的预后有很大帮助。

APT成像通过与扩散灌注加权成像相结合进行多参数MRI可以较精确地定义梗死需治疗的范围，即缺血半暗带，因此，通过多参数MRI对梗死灶成像，并对获得图像的梗死面积大小进行分析，结果显示脑梗死病灶呈动态演变，多于发病1周内增大，而后逐渐缩小，同时梗死灶大小与临床预后高度相关，体积越大，患者的临床预后越差[15]。然而实际上，还有其他因素影响预后，如梗死位置、时间等，因而，随着MRI技术的不断发展，联合应用检查可为评价脑梗死预后提供更加精准的信息。

APT成像在脑梗死动物实验上的成功应用为指导临床提供了宝贵的信息，有望成为对脑梗死患者进行早期诊断、精准治疗及预后评估的重要成像模式。

2.2 脑肿瘤 细胞中存在很多游离的蛋白质和多肽，疾病的发生发展离不开蛋白质的改变，如肿瘤和梗死[4]，然而传统的MRI中，这些分子不显示强信号，在体很难检测到其浓度的改变，所以早期针对蛋白质浓度改变而进行的APT成像，在对疾病进行早期诊断、评估机体状态、指导临床治疗和预测疗效方面显得尤为重要。

2.2.1 疗效评价 对于脑胶质瘤患者，外科手术治疗后还要进行相应的术后放疗和化疗，因而会产生治疗后相关的效应[10]，在MRI上的表现形式同肿瘤复发无太大区别，因此很难将两者相鉴别，对后续的治疗存在极大的干扰[16]。肿瘤复发，细胞异常活跃，细胞内的蛋白质合成迅速，浓度增加，在基于探测细胞内蛋白浓度的APT成像下显示强高信号[17]，有别于治疗后产生的相关效应。同时，由于其对细胞内蛋白浓度改变的高敏感性，可以在肿瘤复发早期即做出诊断，因而对疾病未来治疗的干预手段进行正确的评估，为进一步的治疗提供了指导方向[18]。

2.2.2 界定肿瘤及瘤周水肿范围 脑肿瘤的发生离不开异常增殖的肿瘤细胞内蛋白质的聚集沉积，多参数MRI包括T1、T2加权成像、DWI，对蛋白显像不均一，对脑肿瘤范围的界定大小不一，形状各异，因而研究者试图将APT成像技术应用于此，并与传统多参数MRI图像范围对比，以获得精准的肿瘤界限，从而指导临床治疗。

既往研究将恶性胶质瘤细胞异种移植到裸鼠身上，模拟人体环境制成脑胶质瘤大鼠模型，并分别对其进行T1、T2加权成像、DWI及APT成像，因APT蛋白成像对异常增殖的肿瘤细胞内蛋白浓度的高敏感性，采集APT高信号区判定图像的范围[1]。对比结果发现前三者肿瘤成像区域大小存在明显差异，且均大于APT高信号区图像，同时将大鼠解剖发现，组织学定义下的脑肿瘤区同APT成像高信号区的范围最为相似，病理学上对此解释为，肿瘤病灶区周围存在围绕的非病变区，组织学上称为瘤周水肿，此部分不需特殊治疗，因而鉴别肿瘤及瘤周水肿对于治疗用药有指导性意义，APT成像技术在两者的鉴别上，准确度和特异度均优于传统的MRI，有望逐渐应用于临床[19]。

2.2.3 脑胶质瘤分级 组织学上对胶质瘤的分级是通过细胞过度增殖、细胞缺乏、坏死、出血、血管增生和一些异质基因的表达等异质性来判定的，对患者有一定损伤，若影像学可以无损伤地对脑胶质瘤进行术前分级，将有益于肿瘤术式选择、后续治疗及预后判断[2]。既往研究发现APT成像在高级别胶质瘤上的信号高于低级别胶质瘤，并且每一级别之间存在显著差异[20]，因此，APT成像为脑胶质瘤术前分级提供了重要的信息。

2.3 神经退行性疾病 帕金森病（Parkinson's disease，PD）和阿尔兹海默病（Alzheimer's disease，AD）是中老年人常见的中枢神经系统退行性疾病，由于缺乏生物学诊断指标，主要依靠患者的症状和体征进行诊断[21]，误诊率很高。神经病理学研究显示，大多数神经退行性疾病包括PD和AD均伴有中枢神经系统异常蛋白的沉积[22]，基于此，APT成像在PD和AD早期诊断上是否有其应用价值有待研究证实。

2.3.1 PD 黑质内多巴胺能神经元的选择性变性缺失和残余神经元内Lewy小体的形成是PD的特征性病理改变，异常表达和聚集的α-突触核蛋白是Lewy小体的最主要成分[23]。既往研究显示，与正常对照者相比，PD患者黑质APT呈显著低信号，而苍白球、壳核APT呈显著高信号，其原因可能为黑质内神经元缺失产生的低信号效应大于异常蛋白沉积带来的高信号影响，而苍白球、壳核处仅有异常蛋白沉积显示的高信号改变，但其准确机制还有待进一步研究[24]。

2.3.2 AD 脑内异常淀粉样蛋白沉积、神经纤维缠结和神经元丢失是AD的特征性病理改变[22]，因AD患者病变首先累及颞叶内侧，尤其海马区，有研究试验选取AD患者与正常对照者进行头部APT成像，并对海马区的影像进行对比，结果显示AD患者海马区APT呈高信号，有别于正常对照者脑组织[25]。因此，APT成像在AD患者的早期诊断中有其临床价值。

目前，APT成像的研究主要集中在PD和AD上，成像机制还有待进一步研究，而对其他的神经退行性疾病的诊断还存在盲区，相信随着APT技术的不断完善和成熟，会有更广阔的应用前景。

3 展望

APT成像的优势在于无电离辐射，无需注射外源性对比剂，具有良好的空间分辨率，在成人脑梗死、脑肿瘤、神经退行性疾病上已经显露了其重要的临床应用价值，然而也存在一定的局限性，如高场强下的APT试验还仅限于动物试验，国内3T以下的APT成像尚未应用于临床[3]。同时，随着3D扫描技术模式的发展，虽然增加了扫描时间，导致图像清晰度下降，分辨率降低，给患者带来了不适[26-27]，但较2D来说是技术的进步，未来有望通过改变和调整图像采集模式来缩短采集时间，获得病灶全貌，全脑覆盖3D扫描是未来的发展方向。

综上所述，APT作为一种安全无创的磁共振分子成像新技术，有望在成人脑病的早期临床诊断、病情监测以及预后评估等方面发挥作用。

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10.3969/j.issn.1005-5185.2017.02.019

R445.2；R742

2016-09-11

2016-11-12

（本文编辑 张晓舟）

国家自然科学基金青年基金（81401438）；辽宁省教育厅科学研究一般项目（L2014308）。

中国医科大学附属盛京医院放射科 辽宁沈阳 110004

孙洪赞 E-mail: sunhongzan@126.com