膳食因素与乳腺癌发病及其预防关系的研究进展

赵 明，翟燕红

(1.首都医科大学附属北京妇产医院营养科，北京 100026，2.检验科，北京 100026)

膳食因素与乳腺癌发病及其预防关系的研究进展

赵 明1，翟燕红2

(1.首都医科大学附属北京妇产医院营养科，北京 100026，2.检验科，北京 100026)

乳腺癌在世界范围内是女性发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。近年来随着生活水平的提高，我国从传统的膳食模式转而逐渐趋于西方化，而女性乳腺癌发病率也在迅速增长。由于膳食因素一直被研究者视为乳腺癌发病的一个重要影响因素，该文通过查阅既往文献回顾了肉类、牛奶、大豆类食物和蔬菜水果等膳食因素与乳腺癌发病风险的关系。由于膳食因素作为可调控的危险因素，对于乳腺癌的预防具有重要意义，因此亟需设计良好、大样本的研究来明确如何从膳食因素方面降低乳腺癌的发病风险。

乳腺癌；膳食；危险因素；预防

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，在美国平均每八名女性就有一人可能罹患，而中低收入国家女性的发病率也在不断增高[1]。由于乳腺癌对妇女健康、社会经济等造成的不利影响和严重负担，很多研究者致力于乳腺癌危险因素及其一级预防的相关研究。目前研究发现乳腺癌的危险因素很多与膳食相关。瞿蕾等[2]探讨了基本情况、遗传、生育、疾病和膳食等因素与乳腺癌发生的关系，发现在膳食因素方面食用猪肉和羊肉均是乳腺癌发病的危险因素，而食用杂粮、食用奶及奶制品、食用黄豆及其制品、食用新鲜蔬菜和水果均是乳腺癌发病的保护因素。生态学研究也发现，乳腺癌高发国家的动物性食物、水果和饮料以及酒精饮料的消费比乳腺癌低发国家要高1.5～2倍；而谷物和蔬菜的消费则要低1.5倍[3]。因此，膳食因素作为可调控的危险因素，对于乳腺癌的预防可能具有重要意义。但人群研究由于样本异质性和研究设计等因素的影响，结论仍不明确。现以系统性综述为基础，辅以流行病学研究和实验研究的结论，将最新研究进展综述如下，以期为乳腺癌的膳食预防提供更多的依据。

1动物性食物与乳腺癌发病风险之间的关系

1.1红肉和加工肉类

红肉是指猪肉、牛肉、羊肉的总和；加工肉则包括以腌、熏或发酵等方式而制成的热狗、香肠、火腿、腌肉、肉干、罐头肉或肉类酱汁等。一些早期的生态学研究认为乳腺癌发病率与人均肉类食品摄入量有密切关系，可能与红肉本身含有血红素铁、N-亚硝基化合物(NOC)或加工过程中产生的NOC、杂环胺和多环芳烃等物质有关，也有研究者认为可能与红肉和加工肉类所含脂肪过氧化产生的自由基有关[4]。

近年来研究者针对红肉和/或加工肉类与乳腺癌发病风险之间的关系进行了许多研究，但结论尚不明确。2010年发表的一篇系统性综述对10项前瞻性研究进行了定量分析，发现结果受评价采取的模型和发表偏移等影响，红肉摄入(摄入最高vs.对照组)和乳腺癌发病风险的固定效应整体相对风险评估值(summary relative risk estimate，SRRE)为1.02(95%CI:0.98～1.07)，随机效应 SRRE为1.07(95 %CI: 0.98～1.17)，此外研究的异质性也较大，尚无法推断红肉和/或加工肉类与乳腺癌发病风险之间是否存在关联[5]。在此后发表2项前瞻性队列研究(样本量分别为n=88 803和n=44 231)认为红肉和乳腺癌发病风险呈正相关[6-7]。另一项利用随机对照试验(randomized control trial, RCT)研究数据的研究也认为加工肉类与乳腺癌发病正相关[8]。但也有2项研究认为红肉与乳腺癌发病风险无关[9-10]。而Guo等[11]对14项前瞻性研究进行系统性综述和meta分析，认为摄入红肉(摄入最高组vs.摄入最低组)的整体相对风险(relative risk,RR)为1.10(95%CI:1.02～1.19)，摄入加工肉类的整体RR为1.08(95%CI:1.01～1.15)，并且增加120g/d红肉摄入的整体RR为1.11(95 %CI:1.05～1.16)，增加50g/d加工肉类的整体RR为1.09(95%CI:1.03～1.16)。最近Inoue-Choi等[12]的研究(包括193 742例绝经后妇女)发现，总的红肉摄入与区域/远处转移乳腺癌正相关；加工红肉与原发性、区域/远处转移乳腺癌正相关；而加工红肉中的亚硝酸盐摄入量与原发性乳腺癌正相关；血红素摄入量与总的乳腺癌以及所有分期的乳腺癌正相关。

尽管越来越多的研究证实红肉和/或加工肉类可能增加乳腺癌的发病风险，但由于研究可能受研究对象纳入/排除标准、食物暴露时期(儿童期、青春期、绝经前或绝经后)、雌孕激素受体状态和肿瘤分期等影响，此外还有食物烹调和加工因素的影响，因此仍有待更高质量的队列研究或干预性研究进一步加以论证。

1.2牛奶和乳制品

一直以来研究者对于乳制品与乳腺癌发病风险之间的关系存在着不同的观点。由于乳制品中富含钙、维生素D、丁酸盐、乳铁蛋白和共轭亚油酸等抗癌物，因此有研究者认为乳制品是保护因素[13]；但也有研究者认为高乳制品摄入可增加饱和脂肪的摄入从而增加乳腺癌的发病风险，此外牛奶中的污染物(如杀虫剂)、激素(雌激素、胰岛素样生长因子-1)可能也会导致乳腺癌发病风险增加[14]。胰岛素样生长因子(insulin-like growth factors,IGFs)可由人体自身产生，并对细胞的增殖、分化、迁移和存活发挥短期/长期调控作用。IGFs对乳腺癌细胞的增殖和存活也有促进作用，并且在一些乳腺癌组织中还发现IGF受体的高表达和高活化。2009年Qin等的一篇系统性综述认为牛奶摄入与循环血中IGF-1水平正相关。

目前不同前瞻性研究和综述对于乳制品和乳腺癌发病风险关系的结论仍存在争议。1993年Boyd等的一篇Meta分析认为牛奶和奶酪摄入量与乳腺癌发病风险正相关。而此后的一项Meta分析认为总的乳制品，而不是牛奶，与乳腺癌的发病风险呈剂量-反应的负相关关系[15]；亚组分析则发现低脂乳制品与高脂乳制品、绝经前妇女与绝经后妇女相比，这种负相关联系更显著。Zang等[16]对22项前瞻性队列研究和5项病例对照研究进行了系统性综述，发现乳制品高摄入组(gt;600g/d)和中摄入组(400～600g/d)的乳腺癌发病风险与低摄入组(lt;400g/d)相比分别降低了10%和6%；分别按乳制品种类进行亚组分析后发现摄入酸奶和低脂乳制品与乳腺癌发病风险负相关，而摄入全脂牛奶、脱脂牛奶、奶酪/黄油或高脂乳制品则未见明显降低乳腺癌发病风险；此外亚洲的病例对照研究表明牛奶或乳制品摄入可降低乳腺癌发病风险，并且存在剂量反应的线性关系，而亚洲人群的乳制品量摄入明显低于西方人群，这也提示不同人种的乳腺癌病因可能不同，对于亚洲人群而言，即使是每日摄入250g牛奶或乳制品的人群与不摄入的人群相比，乳腺癌的发生风险也可降低15%。

虽然通过目前的研究数据基本可以判定乳制品不是乳腺癌的危险因素，但仍亟需大样本的前瞻性队列研究来验证不同种类乳制品对不同人群，特别是亚洲人群的作用，以便为膳食指南的制定提供更强有力的依据。

2植物性食物与乳腺癌发病风险之间的关系

2.1大豆类食品

大豆类食品是亚洲国家的主要食物来源之一，其所含的主要成分大豆异黄酮属于植物雌激素，其中染料木黄酮和二羟基异黄酮是研究最多的植物雌激素。实验表明，异黄酮具有抑制乳腺癌细胞系生长的作用[17]。最早是由1992年Lee等的研究发现食用富含大豆类传统饮食的华裔新加坡女性乳腺癌发病率较低，但是只发生在绝经前女性。2003年Yamamoto等进行的一项包含21 852例日本女性、随访9年的队列研究发现味噌汤和大豆异黄酮，而并非大豆类食品，对乳腺癌具有保护作用，并且这种保护作用在绝经后女性中更明显。2008年Wu等分别对亚洲和西方人群进行分析发现，对于亚洲女性而言，摄入异黄酮(摄入最高组vs.摄入最低组)可降低乳腺癌发病风险，大豆类食品与乳腺癌的发病风险呈剂量-反应的负相关性；而对于西方人群而言，膳食中异黄酮的摄入量与乳腺癌的发病风险则没有明显关系；而Chen等[18]将研究人群按绝经与否分类后也得到了类似的结论。此外，研究还发现即使是对于已经诊断为乳腺癌的亚洲人群，摄入大豆类食品也有利于健康[19]，这可能与亚洲人群从儿童期起就将大豆类食物作为主要食物有关。灵长类动物实验研究也发现在青春期摄入大豆类食品可影响初潮后雌孕激素受体活性和乳腺腺体分化[20-21]，这也提示大豆类食品的暴露时期可能会影响乳腺癌的发病风险。

尽管目前研究结论尚不一致，但未发现关于大豆类食物对乳腺癌发病影响的不利证据，无论是对所有女性而言，还是对已经诊断为乳腺癌的人群。不过仍需审慎对待异黄酮补充剂，因为高浓度的植物雌激素可能会对健康有害。

2.2蔬菜水果

蔬菜水果含大量具有抗癌作用的营养物质，包括维生素C、维生素E、叶酸、异硫氰酸盐、蛋白酶抑制剂、植物化学物(蕃茄红素、酚类化合物、黄酮类化合物等)等，因而其与乳腺癌发病风险的关系备受关注。自上世纪80年代起，许多学者就提倡多吃蔬菜水果以预防慢性疾病，从90年代开始有研究证据表明蔬菜水果可预防癌症的发生，其中包括乳腺癌，但时至今日研究结论仍不一致。

2.2.1蔬菜

2012年发表的一篇系统性综述对15项前瞻性研究进行分析后发现，摄入蔬菜水果(摄入最高组vs.摄入最低组)的整体RR为0.89(95%CI:0.80～0.99)，但单独蔬菜并不能降低乳腺癌的发生风险(整体RR为0.99，95%CI:0.92～1.06)[22]。研究结论存在争议的原因可能与摄入蔬菜的种类有关。细胞和动物实验研究发现一些蔬菜，特别是十字花科蔬菜具有显著的抗癌作用。十字花科蔬菜的主要活性成分包括以芥子油苷为前体存在的异硫氰酸盐、3-吲哚甲醇及其代谢产物3,3’-二吲哚甲烷。Liu等[23]对13项流行病学研究(包括11项病例对照研究和2项队列研究)进行Meta分析后发现，摄入十字花科蔬菜可显著降低乳腺癌的发生风险(RR=0.85，95%CI:0.77～0.94)。此外，一项随机干预研究发现，每天喝胡萝卜汁有利于提高超重乳腺癌患者的血浆类胡萝卜素水平，从而起到抗氧化作用[24]。而pooled分析研究证实血中类胡萝卜素水平与乳腺癌的发病风险负相关，特别是对于体重正常女性或针对ER-乳腺癌更为显著[25]。还有研究者认为激素受体状态也会影响到研究结果。最近Emaus等[26]的一项大规模历时11.5年的前瞻性队列研究(n=335 054)发现，高蔬菜摄入可降低总的乳腺癌，特别是ER-乳腺癌的发病风险。

2.2.2水果

水果由于富含具有抗氧化活性的多酚类物质，通常都被认为可降低癌症的发生风险。一些水果，例如山竹、枣、苹果、柑橘类和浆果类水果等均被证实具有抑制乳腺癌细胞的作用[27]。2012年发表的一项系统性综述认为，摄入水果与乳腺癌发生风险的降低具有弱相关性，摄入最高组与摄入最低组相比，整体RR为0.92(95%CI:0.86～0.98)；此外，研究者认为如果只在纳入队列时评估膳食摄入量，那么随访过程中膳食情况的改变可能会影响到最终研究结果，因为亚组分析发现，在膳食摄入量不变的人群中蔬菜水果可降低41%(95%CI:0.40～0.87)的乳腺癌发生风险；而在膳食摄入量改变的人群中则未发现存在关联(RR=1.26,95%CI:0.63～2.5)[23]。研究结果存在争议的原因可能与调查的时期有关，许多膳食调查是在中年期或更晚的时期，而乳腺组织对致癌暴露的易感期更可能是在儿童期和成年早期。一项历时25年的队列研究发现，青春期的水果摄入与乳腺癌发生风险降低相关，摄入最高组(2.9份/天)与摄入最低组(0.5份/天)的风险比为0.75(95%CI:0.62～0.90)，并且这种负相关联系在雌激素和孕激素受体阴性的乳腺癌中更为明显；此外，成年早期摄入富含α-胡萝卜素的蔬菜水果可降低绝经前乳腺癌的发生风险；青春期多摄入苹果、香蕉和葡萄，成年早期多摄入柑橘可明显降低乳腺癌的发生风险；而青春期或成年早期果汁的摄入则与乳腺癌的发生风险无明显关系[28]。

综上所述，由于人们日常膳食摄入的复杂性，难以针对膳食因素进行精确的流行病学调查研究，亟需膳食调查研究方法的改进以及相关生物标志物研发。此外，由于研究还受到研究人群(如亚洲和西方)、肿瘤分型和分期、食物暴露时期等因素的影响，目前只有酒精、体脂和体力活动是较明确的与乳腺癌发生风险相关的膳食和生活方式相关因素[29]，因此,迄今为止尚无研究者公认的预防乳腺癌的膳食建议。即使是WCRF/AICR预防癌症建议，研究也只发现依从酒精和体重建议是乳腺癌的保护因素，依从膳食建议(包括多吃蔬菜水果、全谷类食物和豆类食物，限制红肉、高能量密度食物和高盐食物摄入，避免吃加工肉类等)则与乳腺癌的发病风险无明显关系[30]。由于乳腺癌严重威胁女性健康和生活质量，因此有待更多设计良好、大样本的前瞻性研究或干预性研究，来明确如何从膳食因素方面降低乳腺癌的发病风险。

[1]Fan L, Strasser-Weippl K, Li J J,etal. Breast cancer in China[J]. Lancet Oncol, 2014, 15(7): e279-e289.

[2]瞿蕾, 唐文静, 吴佳皓. 乳腺癌患者发病的影响因素分析[J]. 中国妇幼健康研究, 2017, 28(5): 505-509.

[3]Radkevich L A, Radkevich D A. The dietary patterns are a modifying risk factor for breast cancer: an ecological study[J]. Dokl Biol Sci, 2017, 472(1): 21-27.

[4] Ceccatto V, Cesa C, Kunradi Vieira F G,etal. Characteristics of newly diagnosed women with breast cancer: a comparison with the recommendations of the WCRF/AICR Second Report[J]. Nutr Hosp, 2012, 27(6):1973-1980.

[5] Alexander D D, Morimoto L M, Mink P J,etal. A review and meta-analysis of red and processed meat consumption and breast cancer[J]. Nutr Res Rev, 2010, 23(2): 349-365.

[6] Farvid M S, Cho E, Chen W Y,etal. Dietary protein sources in early adulthood and breast cancer incidence: prospective cohort study[J]. BMJ, 2014, 348: g3437.

[7] Farvid M S, Cho E, Chen W Y,etal. Adolescent meat intake and breast cancer risk[J]. Int J Cancer, 2015, 136(8): 1909-1920.

[8] Pouchieu C, Deschasaux M, Hercberg S,etal. Prospective association between red and processed meat intakes and breast cancer risk: modulation by an antioxidant supplementation in the SU. VI. MAX randomized controlled trial[J]. Int J Epidemiol, 2014, 43(5): 1583-1592.

[9] Genkinger J M, Makambi K H, Palmer J R,etal. Consumption of dairy and meat in relation to breast cancer risk in the Black Women’s Health Study[J]. Cancer Causes Control, 2013, 24(4): 675-684.

[10] Lee H J, Wu K, Cox D G,etal. Polymorphisms in xenobiotic metabolizing genes, intakes of heterocyclic amines and red meat, and postmenopausal breast cancer[J]. Nutr Cancer, 2013, 65(8): 1122-1131.

[11] Guo J, Wei W, Zhan L. Red and processed meat intake and risk of breast cancer: a meta-analysis of prospective studies[J]. Breast Cancer Res Treat，2015,151(1): 191-198.

[12]Inoue-Choi M, Sinha R, Gierach G L,etal. Red and processed meat, nitrite, and heme iron intakes and postmenopausal breast cancer risk in the NIH-AARP Diet and Health Study[J]. Int J Cancer, 2016, 138(7): 1609-1618.

[13]Davoodi H, Esmaeili S, Mortazavian A M. Effects of milk and milk products consumption on cancer: a review[J]. Compr Rev Food Sci Food Saf, 2013, 12(3): 249-264.

[14] Chagas C E, Rogero M M, Martini L A. Evaluating the links between intake of milk/dairy products and cancer[J]. Nutr Rev, 2012, 70(5): 294-300.

[15] Dong J Y, Zhang L, He K,etal. Dairy consumption and risk of breast cancer: a meta-analysis of prospective cohort studies[J]. Breast Cancer Res Treat, 2011, 127(1): 23-31.

[16]Zang J, Shen M, Du S,etal. The The Association between dairy Intake and breast cancer in Western and Asian populations: a systematic review and meta-analysis[J]. J Breast Cancer, 2015, 18(4): 313-322.

[17] Bilal I, Chowdhury A, Davidson J,etal. Phytoestrogens and prevention of breast cancer: the contentious debate[J]. World J Clin Oncol, 2014, 5(4): 705-712.

[18] Chen M, Rao Y, Zheng Y,etal. Association between soy isoflavone intake and breast cancer risk for pre- and post-menopausal women: a meta-analysis of epidemiological studies[J]. PLoS One, 2014, 9(2): e89288.

[19] Dong J Y, Qin L Q. Soy isoflavones consumption and risk of breast cancer incidence or recurrence: a meta-analysis of prospective studies[J]. Breast Cancer Res Treat, 2011, 125(2): 315-323.

[20] Dewi F N, Wood C E, Lees C J,etal. Dietary soy effects on mammary gland development during the pubertal transition in nonhuman primates[J]. Cancer Prev Res (Phila), 2013, 6(8): 832-842.

[21] Dewi F N, Wood C E, Willson C J,etal. Effects of pubertal exposure to dietary soy on estrogen receptor activity in the breast of cynomolgus macaques[J]. Cancer Prev Res (Phila), 2016, 9(5): 385-395.

[22] Aune D, Chan D S, Vieira A R,etal. Fruits, vegetables and breast cancer risk: a systematic review and meta-analysis of prospective studies[J]. Breast Cancer Res Treat, 2012, 134(2): 479-493.

[23] Liu X, Lv K. Cruciferous vegetables intake is inversely associated with risk of breast cancer: a meta-analysis[J]. Breast, 2013, 22(3): 309-313.

[24] Butalla A C, Crane T E, Patil B,etal. Effects of a carrot juice intervention on plasma carotenoids, oxidative stress, and inflammation in overweight breast cancer survivors[J]. Nutr Cancer, 2012, 64(2): 331-341.

[25] Eliassen A H, Hendrickson S J, Brinton L A,etal. Circulating carotenoids and risk of breast cancer: pooled analysis of eight prospective studies[J]. J Natl Cancer Inst, 2012, 104(24): 1905-1916.

[26]Emaus M J, Peeters P H, Bakker M F,etal. Vegetable and fruit consumption and the risk of hormone receptor-defined breast cancer in the EPIC cohort[J]. Am J Clin Nutr, 2016, 103(1):168-177.

[27] Li Y, Li S, Meng X,etal. Dietary natural products for prevention and treatment of breast cancer[J]. Nutrients, 2017, 9(7): 728.

[28] Farvid M S, Chen W Y, Michels K B,etal. Fruit and vegetable consumption in adolescence and early adulthood and risk of breast cancer: population based cohort study[J]. BMJ, 2016, 353: i2343.

[29]Thompson R, Higginbotham S, Wiseman M,etal. WCRF/AICR continuous update project: keeping the evidence on food, nutrition, physical activity, and cancer up to date[J]. J Epidemiol Community Health, 2011, 65(Suppl 1): A165.

[30] Nomura S J, Inoue-Choi M, Lazovich D A,etal. WCRF/AICR recommendation adherence and breast cancer incidence among postmenopausal women with and without non-modifiable risk factors[J]. Int J Cancer, 2016, 138(11):2602-2615.

[专业责任编辑：王慰敏]

Researchprogressofdietaryfactorsassociatedwithbreastcancerriskandprevention

ZHAO Ming1, ZHAI Yan-hong2

(1.DepartmentofNutrition, 2.DepartmentofClinicalLaboratory,BeijingObstetricsandGynecologyHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100026,China)

Breast cancer is the most frequently diagnosed cancer and the leading cause of cancer death in females worldwide. With the improvement of living standard in recent years, the traditional Chinese dietary pattern has gradually changed to western dietary pattern, and accordingly, the incidence rate of breast cancer in Chinese women increases rapidly. As dietary factors have long been thought to play a major role in the development of breast cancer, this article briefly reviewed literatures about the relationship between specific foodstuffs such as meat, milk, soy food, vegetables and fruits and risk of breast cancer. As diet is an important and modifiable risk factor affecting cancer development, there is an emerging need for well-designed, large-scale observational and intervention studies that could possibly shed light on the measures on reducing risk of breast cancer in terms of diet.

breast cancer; diet; risk factors; prevention

10.3969/j.issn.1673-5293.2017.11.059

R737.9

A

1673-5293(2017)11-1487-04

2017-06-07

首都医科大学附属北京妇产医院中青年学科骨干培养专项资助项目(编号：fcyy201625)

赵 明(1982—)，女，公共卫生主治医师，博士研究生，主要从事妇幼营养研究。

翟燕红，副主任技师。