骨关节炎与MAPK信号通路关系的研究概况

景帆*

1.云南中医学院第三附属医院昆明市中医医院，云南 昆明 650011； 2.云南中医学院，云南 昆明 650500

文献综述

骨关节炎与MAPK信号通路关系的研究概况

王涛1殷红2廖江龙1何云鹏1李金磊1艾元亮1许燕飞1刘维统1杨光1温辉1杨景帆1*

1.云南中医学院第三附属医院昆明市中医医院，云南 昆明 650011； 2.云南中医学院，云南 昆明 650500

丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)是生物体内重要的细胞信号传递途径之一，参与调节细胞功能活动。MAPK信号通路包括多个亚家族如细胞外信号调节蛋白激酶(ERK)通路、氨基末端激酶(JNK)通路、P38MAPK等。ERK、JNK、P38信号传导途径被活化后参与骨关节炎软骨细胞的增殖、凋亡与分化反应，加速骨关节炎软骨组织病理性降解，导致骨关节炎(Osteoarthritis,OA)的发生。文章对近年来OA与MAPK信号通路关系进行综述。

骨关节炎；MAPK；研究概况

骨关节炎(Osteoarthritis,OA)主要特点是：关节疼痛、僵硬、酸麻、乏力、活动受限等[1]。其发病机制为各种原因相互作用致软骨细胞、细胞外基质和软骨下骨三者降解和合成偶联失衡[2]。OA的发生发展涉及软骨细胞增殖、凋亡、损伤、分化等过程，其中丝裂原活化蛋白激酶(Mitogen activated protein kinase，MAPK)信号通路在上述环节中起关键性作用。现就MAPK信号通路与OA关系方面进行综述。

软骨细胞主要分布于软骨基质中，其主要生理功能是维持软骨的完整性、软骨损伤及重塑的平衡、关节软骨的负重功能[3-4]。细胞凋亡与机体的生长、发育密切相关，是损伤细胞的程序性死亡[5]。软骨细胞凋亡涉及到凋亡的启动、凋亡信号的转导、凋亡效应分子的激活、核内分子的断裂和软骨细胞的死亡[6]。而软骨细胞凋亡过程与MAPK信号转导通路关系密切。OA软骨损伤过程：炎性因子、机械应力等刺激骨软骨细胞→激活细胞内的转导信号→信号传递给各种转录因子→调控软骨组织的内环境等病理生理过程。其中介导OA软骨损伤最重要的信号转导系统是MAPK信号通路[7]。炎症因子、生长因子等激活细胞内的MAPK转导信号→基质金属蛋白酶(Matrix metalloproteinases，MMPs)表达增加→软骨细胞凋亡、肥大、钙化及增殖等→软骨破坏等一系列反应[8-9]。

MAPK信号通路是在真核细胞内广泛存在的一类丝/苏氨酸蛋白激酶，细胞外信号或刺激如炎性细胞因子、生长因子、细菌复合物等可以将MAPK信号通路激活，激活后可以将细胞外信号逐级放大传至细胞核内，伴随转录因子活性的调节，相应基因调控的表达。MAPKs家族包括：ERK(Extracellular signal-regulated kinase，ERK)、p38 MAPK、ERK3、 JNK(Jun N-terminal kinase, JNK)、 BMK1/ERK5、ERK27、ERK8 和NLK等8个亚家族[10]。各个通路受不同的刺激因素作用后，形成各自的转导通路，激活各自的转录因子，介导不同的生物学效应，但是各自的通路存在广泛的“cross talk”而产生相互协同或抑制作用。目前发现参与OA发病的有JNK、P38MAPK及ERK通路[11]。其中ERK1/2 信号转导通路在受外界刺激时，可以促进细胞增殖，调控、决定细胞的终末分化。外界多种应激原作用于各个通路会引起一串的连锁反应：细胞因子、低氧等因素→JNK和P38磷酸化→细胞内蛋白激酶反应。

1 ERK信号传导与OA

ERK包括ERK1-5及ERK7/8等亚型，其中ERK1、ERK2、ERK5研究较多。ERK1/ERK2有很多靶位，如AP-1(Activator protein-1)转录因子、Bcl-2细胞存活调节器。G蛋白的生长因子、细胞因子等对ERK1/ERK2，ERK1/ERK2通路的激活促进细胞增殖或分化[11]。ERK1/ERK2的主要作用：调节细胞增殖、分化和分裂；神经细胞的学习和记忆。现代研究发现ERK信号转导在OA中呈高表达状态[12]。Prasadam等[13]研究发现ERK1、ERK2联合ERK基因沉默技术的情况下，体外培养的人软骨细胞Ⅱ型胶原、环氧化酶-2(COX-2)的表达受到抑制，且抑制效果更明显[14]。程亮等[15]研究发现ERK1/2可能通过增殖细胞核抗原(Proliferating Cell Nuclear Antigen，PCNA)来调控OA软骨细胞增殖参与OA的病理过程。Sondergaard等[16]研究发现ERK1/2信号通路的激活，可以促进人骨关节炎软骨细胞的增殖[17]。陈泽华等[18]发现ERK1、ERK2可通过调节关节软骨细胞的增殖、凋亡活性参与骨关节炎发病的整个过程。MAPK-ERK1/2 通路的活化是决定细胞命运的关键。因ERK1/2通路参与多种细胞信号传导，能调控OA软骨细胞的增殖与凋亡。目前应用方面发现ERK1/2 特异性抑制剂对OA的治疗存在一定毒副作用，寻找合适MAPK-ERK1/2靶点药物对人体OA的治疗有着重要意义。

2 JNK信号传导与OA

JNK信号通路的模式可大致为[19]：应激、紫外线等→生发中心激酶→JNK→细胞凋亡、增殖、分化等。JNK的参与炎症因子对关节软骨损伤过程：JNK被磷酸化→转录因子AP-1蛋白→调控MMP-3/MMP-13的表达→软骨细胞基质降解。在细胞因子作用下激活JNK通路，该通路被激活后参与细胞增殖、细胞分化、细胞凋亡等细胞调控。上游信号→JNK-SAPK激酶→核内的转录因子c-Jun-氨基末端63、73位丝氨酸残基磷酸化→激活c-Junc而增强其转录活性→c-Jun/c-Fos异二聚体及c-Jun同二聚体的形成→许多基因启动子区AP-1位点，增加特定基因的转录活性[20]。JNK家族成员的功能：调节压力反应、参与神经发育及炎症、凋亡。林嘉辉等[21]研究发现龟甲胶和鹿角胶都能有效减少豚鼠OA软骨细胞JNK基因的表达，抑制软骨细胞凋亡，促进软骨细胞增殖，从而一定程度上减缓骨关节炎的病损进展。JNK虽在介导软骨细胞凋亡作用明确，但对OA的作用机制有待进一步研究。

3 p38信号传导与OA

p38MAPK属丝氛酸/苏氨酸蛋白激酶，炎性细胞因子，生长因子、热休克因子等多种细胞外的应激原均可将其激活，且经过3级激酶“级联”程序转导信号，调控下游多种酶及转录因子的基因表达活性，从而调控细胞功能。p38MAPK可分为p38α、p38β、p38δ和p38γ等4种亚型，其中 p38α和 p38β几乎在所有的组织细胞中表达，p38δ和 p38γ相对具有特异性[22]。p38MAPK也参与调控软骨细胞的合成代谢。赵晓等[23]研究发现外源性S100A11通过与RAGE结合，通过 P38MAPK 信号转导通路诱导MMP-13、ADAMTS-5 以及Ⅹ型胶原蛋白表达，并降低Ⅱ型胶原蛋白表达，诱导软骨细胞肥大和细胞外基质的降解。郭静等[24]研究发现p38MAPK及NF-κB信号转导通路在OA 关节软骨和滑膜细胞中被激活，P-p38的高表达可能促进NF-κB的表达，二者对OA的发生发展起重要作用。于波等[25]研究发现OA患者关节软骨内P38MAPK可激活促进软骨细胞的肥大、钙化及凋亡，并且介导疼痛，可能与其参与软骨基质合成与代谢的不平衡有关。Ding等[26]研究证实创伤后继发性OA与p38MAPK磷酸化有关，抑制其磷酸化利于降低MMP-13的表达。p38 MAPK信号通路却起着关键性作用。

4 中医药通过MAPK信号通路治疗OA的研究进展

周江涛等[27]研究发现牛膝含药血清与P38阻断剂疗效相当，能使P38含量减少，说明牛膝含药血清能通过阻断OA软骨细胞丝裂原活化蛋白激酶信号转导通路而保护软骨细胞；贾晓益等[28]研究发现白芍总苷可抑制大鼠滑膜细胞ERK1/2 的磷酸化水平；高润成等[29]研究发现麝香乌龙丸能够减轻骨关节炎模型兔OA软骨病理损害，抑制软骨细胞过度凋亡，降低P38MAPK的表达；周凌云等[30]研究发现复元胶囊可抑制骨关节炎软骨细胞中p-JNK及下游信号因子Bax的活化和表达，抑制细胞凋亡并促进增殖，进而用于防治OA。眭蕴慧[31]研究发现：淫羊藿苷和黄芪甲苷可促进软骨细胞增殖，调节MAPKs信号通路活化，降低P38、JNK、ERK的磷酸化程度，减少P38、JNK、ERK的蛋白表达量；丹参酮可促进软骨细胞增殖，调节MAPKs信号通路活化，降低P38、ERK的磷酸化程度，减少P38、ERK的蛋白表达量。淫羊藿、黄芪、丹参治疗OA可能与调节MAPKs信号通路活化有关。

5 小结与展望

MAPK信号转导通路的活化与OA病理性改变的关系密切，揭示了JNK信号通路和p38MAPK介导炎症反应，参与软骨细胞外基质的降解；ERK有促进细胞肥大化等作用。MAPK相关蛋白激酶抑制剂对OA软骨的保护有一定的作用，但由于临床耐受性差、毒副作用较大，需更深入研究MAPK信号转导通路，才能为延缓或阻止骨关节炎药物的研发提供基础研究。

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ResearchProgressontheRelationshipbetweenOsteoarthritisandMAPKSignalingPathway

WANG Tao1YIN Hong2LIAO Jianglong1HE YunPeng1LI Jinlei1AI Yuanliang1XU Yanfei1LIU Weitong1YANG Guang1Wen Hui1YANG Jingfan1*

1.Third Affiliated Hospital of Yunnan University of TCM,Kunming Municipal Hospital of TCM,Kunming 650011,China; 2.Yunnan University of TCM,Kunming 650500,China

Mitogen activated protein kinase is an important cell signaling pathway involved in the regulation of cell function activity of.MAPK signal pathway comprises a plurality of sub family such as ERK, JNK, p38MAPK.ERK, JNK, activation of P38 signaling pathway in osteoarthritis cartilage cell proliferation, apoptosis and differentiation reaction, accelerate osteoarthritic cartilage pathological degradation, resulting in osteoarthritis the occurrence of OA.In recent years, the relationship between OA and MAPK signaling pathway is summarized as follows.

Osteoarthritis; MAPK; Research Progress

R684.3

A

1007-8517(2017)19-0027-04

2017-08-09 编辑：陶希睿)

云南省科技计划项目-中医联合专项(U0120150196)。

王涛(1984-)，男，硕士研究生，主治医师，研究方向为退行性关节病的防治。

杨景帆(1971-)，男，汉族，硕士研究生，副主任医师，研究方向为运动医学、关节外科、创伤外科。E-mail:183070775@qq.com