达沙替尼治疗伴Y253F/H突变费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病导致急性粒细胞缺乏1例

徐海萍 金 涛

（沈阳市红十字会医院 血液科，辽宁 沈阳 110013）

达沙替尼治疗伴Y253F/H突变费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病导致急性粒细胞缺乏1例

徐海萍 金 涛

（沈阳市红十字会医院 血液科，辽宁 沈阳 110013）

费城染色体；急性淋巴细胞白血病；达沙替尼；Y253F/H突变；粒细胞缺乏

1 临床资料

患者女性，33岁，于2015年1月因颈部疼痛，发热，淋巴结肿大，先后于多家医院确诊急性淋巴细胞白血病（普通B-ALL、费城染色体阳性伴复杂核型）伴骨髓纤维化，曾应用VTCP+阿糖胞苷完全缓解，序贯中剂量甲氨蝶呤、HyperCVAD联合盐酸伊马替尼3个疗程化疗巩固治疗，拟序贯第4次巩固化疗前查骨穿提示复发，其后终止治疗。2015年11月来我院查血常规示WBC 480.9×109/L，给予环磷酰胺及强的松降低肿瘤负荷，白细胞降至190×109/L后给予长春地辛、6-MP、甲氨蝶呤、强的松治疗，白细胞进行性下降至34.5×109/L，出现脑干出血，停止化疗。于2015年12月15日再予VTCP方案化疗（长春地辛4 mg，d1、8、15、22；吡柔比星40 mg，d1、2、15、16；环磷酰胺400 mg，d2、16，600 mg，d3、17；强的松60 mg，d1～28）。化疗过程顺利，白细胞总数及幼稚细胞比例进行性下降。化疗结束后白细胞迅速上升至96.73×109/L，幼稚细胞比例升至66%。基因检测提示BCR-ABL（p190）阳性，Y253F/H突变（金域检验），于2016年2月1日给予达沙替尼100 mg/d、地塞米松10 mg/d治疗，白细胞快速下降至0.50×109/L，淋巴细胞85%，幼稚细胞0，血红蛋白：70 g/L，血小板：23×109/L。考虑为达沙替尼血液学不良反应，停用达沙替尼，白细胞逐渐升高，2016年2月26日血常规WBC 126.90×109/L，淋巴细胞89%，幼稚细胞9%，血红蛋白74 g/L，血小板：32×109/L，再次应用达沙替尼50 mg/d（单药），白细胞快速下降至0.80×109/L，淋巴细胞68%，幼稚细胞0，血红蛋白：63 g/L，血小板：18×109/L。考虑为达沙替尼血液学不良反应，再次停用达沙替尼。应用G-CSF等积极支持治疗。半个月后血常规WBC 11.4×109/L，淋巴细胞47%，幼稚细胞25%，血红蛋白80 g/L，血小板：36×109/L。其后于2016年5月12日应用VMCP方案化疗（长春地辛4 mg，d1；米托蒽醌10 mg，d1～3；CTX 0.6 g，d1～2、0.4，d5；地塞米松10 mg，d1～5，7.5 mg，d6～14），未缓解，患者于2016年6月初死亡。

2 讨 论

费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病（ph+ALL）占所有急性淋巴细胞白血病的20%～30%（成人）、3%（儿童）[1]，预后差，完全缓解率约50%[2]。自应用酪氨酸激酶抑制剂以来，显著提高了费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病的预后，完全缓解率95%，3年生存率55%[3]。费城染色体阳性的患者可能检测到ABL激酶区突变，某些类型的突变与不同类型的酪氨酸激酶抑制剂的耐药高度关联。本案例患者检测到Y253F/H突变，临床经过表现出对伊马替尼耐药，对达沙替尼敏感。

本案例特殊之处在于患者对达沙替尼过度敏感，国内文献未见报道[4]：应用达沙替尼后迅速出现严重粒缺，二次减量应用仍迅速出现严重粒缺，按医疗原则范畴，无法否认药物严重血液学不良反应，只能停药。患者应用多种经典化疗方案不能缓解，达沙替尼是当前唯一表现有效的药物，迅速出现的严重粒缺阻碍了达沙替尼在本例的应用，常规治疗已证明是无效，那么另有2个选择可作为临床研究而应用：①更小剂量的达沙替尼；②足剂量的达沙替尼配合积极支持。

分析选择1。对于Y253F/H突变的ph+ALL，是否在达沙替尼的应用剂量上存在特殊要求？本例患者对伊玛替尼无明显反应，是否是达沙替尼对激酶多靶点作用导致的严重粒缺还是患者体质上的特例出现的严重血液学不良反应？对于Y253F/H突变的ph+ALL，当首次出现严重粒缺后，直接尝试1/10剂量可能是比较可行的选择。

分析选择2。本例患者应用达沙替尼后并未出现骨髓之外脏器的损伤表现，对血液淋巴系统最大表现为淋巴细胞的显著减少，粒系减少较显著，而红系、巨核系并没有表现出相对基础状态的显著的异常，由此是否可推测达沙替尼具有对淋巴细胞的特异杀伤作用，甚至是对幼稚淋巴细胞的特异杀伤（外周幼稚细胞比例降至0%）。以上特点符合化疗药物选择原则，那么把达沙替尼作为针对这个个体的化疗药物来使用就是合理的选择，粒细胞的缺乏可以通过积极的支持来应对，比如强烈化疗后的异基因白细胞输注。随着骨髓幼稚淋巴细胞的减少，髓系等造血组织有可能摆脱肿瘤细胞的抑制，并有足够力量承受达沙替尼的血液学不良反应的打击。

患者发病初即有骨髓纤维化，存在由此导致对达沙替尼的显著血液学不良反应的可能性，但未见相关文献报道，是否具有相关性有待分析。

[1] Melo JV.The diversity of BCR-ABL fusion proteins and their relationship to leukemia phenotype[J].Blood,1996,88(7):2375-2384.

[2] Hunger SP,Mullighan CG.Acute lymphoblastic leukemia in children[J].N Engl J Med,2015,373(16):1541-1552.

[3] 刘霆.中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗专家共识-Ph阳性急性淋巴细胞白血病治疗解读与思考[J].中华血液学杂志,2013,34(11):997-1000.

[4] 黄晓军,胡建达,李建勇,等.达沙替尼对中国慢性髓性白血病伊马替尼耐药或不耐受患者疗效及安全性研究[J].中华血液学杂志,2012,33(11):889-895.

R733.71

B

1671-8194（2017）29-0208-02