浅谈病例选择在Ⅱ、Ⅲ期药物临床试验方案中的设计

马占果

（北京北陆药业股份有限公司，北京100082）

浅谈病例选择在Ⅱ、Ⅲ期药物临床试验方案中的设计

马占果

（北京北陆药业股份有限公司，北京100082）

病例选择是试验的重要内容之一，然而大多数Ⅱ、Ⅲ临床试验中病例选择的设计存在不合理或不够严谨的现象，为了使病例选择设计更合理、严谨，围绕“一、什么是病例选择及病例选择的内容？二、病例选择设计的常见问题及分析？三、如何进行病例选择设计？四、病例选择设计规律总结”四个方面和大家共同谈讨，希望可以对大家有所帮助。

病例选择设计；入选标准；排除标准

随着医药工业和生物医学的发展，大批新药不断涌现，按照我国《药品注册管理办法》（2007年）：申请新药注册，应当进行临床试验[1]。而临床试验中病例选择设计是临床试验设计的重要内容之一，病例选择设计从长期看涉及药品说明书制定，从短期看会影响试验的实际执行进展，可见病例选择设计的重要性。但是经过对多个Ⅱ、Ⅲ期药物临床试验分析，看到大多数临床试验中对病例选择的设计存在不合理或不够严谨现象，严重影响了药物临床试验的科学性、规范性。为使临床试验中病例选择设计更合理、严谨、科学规范，本文围绕“什么是病例选择及病例选择的内容”等四个方面和大家共同谈讨，希望对大家有所帮助。

1 什么是病例选择及病例选择的内容？

谈到病例选择，我们首选理解一个概念——受试者，即subject/ trial subject，在ⅠCH GCP中这样规定：参加一个临床试验作为试验药品的接受者或作为对照的个人。即病例，病例选择就是选择合格的受试者。我国《药物临床试验管理规范》（GCP）（2003年）临床试验方案设计中包括了入选标准、排除标准、剔除标准[2]；在ⅠCH GCP（1996年）临床试验方案设计中包括了入选标准、排除标准、退出标准[3]。

2 病例选择设计中常见问题及分析？

2.1 “拿来主义”：直接照搬套用其他临床方案中病例选择的设计。其中比较严重的是照搬套用不同适应证、不同机制药物临床试案中病例选择设计，“拿来主义”的根源实际上是对科研的不正确的态度造成，甚至根本不知何为病例选择。

2.2 “拼凑主义”：拼凑不同临床试验方案中关于病例选择设计的条目，在工作中遇到的最多，形式比较隐蔽，以两种现象出现：第一是一味堆砌、拼凑，入排标准中重复出现意思相同只是表达不同的条目；第二是一味罗列拼凑，不符合应有内在临床操作逻辑顺序。

2.3 病例选择均衡性强弱不一：病例选择的均衡性是指筛选的受试者在各方面的一致程度。均衡性强则受试对象一致，个体差异所致误差小，研究结论明确但试验受试者来源减少，试验进度受到影响。如试验药物根据相关文献显示不经过肝脏代谢且对肝脏无不良影响，但排除标准ALT值设计为“大于其正常值1.5倍”，那么ALT值在正常值1.5～2倍且临床认为比较安全的受试者就无法入组，药物将来的使用也会集中在ALT值1.5倍及以下人群中使用。均衡性弱则研究结论适用范围广，选择病例容易，但给试验如安全性带来影响。如文献显示试验药物对肝脏有损害，排除标准ALT值设计为“大于正常值2.5倍”，入组病源可能容易了，但增加了受试者试验风险。可见，病例选择均衡性设计太强、太弱都是不科学的。

3 如何进行病例选择设计？

病例选择设计的原则是标准化。具体内容首先是入选标准的设计，入选标准设计重点是适应证的诊断，适应证的诊断必须明确可靠，即设计中应制定出明确的适应证诊断标准，同时适应证的分期、轻重、急慢的判定标准也应制定。伦理性也是要考虑的内容之一，如年龄、知情签署等。其次是排除标准的设计，需考虑的是要保证选择受试者的科学性（例：排除与适应证相似的诊断）、受试者的安全性（例：排除一些有重大疾病或有潜在风险的受试者入组）等。如试验药物有说明书，病例选择的设计要充分参考说明书，因为说明书几乎包括入选标准、排除标准的所有项目如受试者适合的年龄、性别、适应证、其他可能影响试验结果的病史、现有疾病和身体状况、与试验药物有相互作用、影响试验结果的药物或其他治疗情况等，如无说明书则需要设计者参照相关防治指南、诊疗指南、药物相关试验文献等提炼上述内容。最后是剔除标准、退出标准设计，可以参照相关指导原则如《化学药物临床试验报告的结构与内容技术指原则》、《药物临床试验的生物统计学指导原则》（征求意见稿）等做相应设计。也有的试验把剔除标准和退出标准设在了中止标准中，中止标准在《药物临床试验管理规范》（GCP）（2003年）及GCP ⅠCH （1996）也有涉及，中止标准的设计可与剔除、退出标准的设计互参。

4 病例选择设计规律总结

4.1 入选标准的设计规律：入选标准一般是一个简短的清单，分通用标准和对疾病选择的相关规定。通用标准一般包括年龄范围、性别要求、受试者自愿参加并知情同意书的签署等；对疾病选择相关规定包括目标适应证的通用诊断标准或特殊诊断标准、病程和病情分类选择、疾病特异性检查的规定如组织学、影像学等、对身体主要系统器官功能状态的要求等。 入选标准根据临床操作逻辑顺序排列，罗列顺序一般为：①通用标准中的年龄范围及性别要求；②目标适应证的通用诊断标准或特殊诊断标准；③病程和病情分类选择；④疾病特异性检查的规定；⑤对身体主要系统器官功能状态的要求；⑥受试者自愿参加并签署知情同意书等。

4.2 排除标准的设计规律：排除标准一般是一个较长的清单，分通用标准和对疾病、药物、治疗的要求。通用标准一般包括对试验药物过敏或过敏体质、妊娠、哺乳或计计划妊娠、既往参加或正在参加其他临床试验、研究者判断受试者不适宜入选等；对疾病、药物、治疗的要求一般包括增加试验风险的如心、脑、肾、肝等重大疾病、对试验结果有影响的药物和治疗等。

排除标准根据临床操作逻辑顺序排列，罗列顺序一般为：①排除需与目标适应证相似的疾病诊断即临床上的与目标适应证需鉴别诊断的疾病；②不符合试验药物适应证的特异性要求；③病史、或现有疾病或身体状况影响试、受试者的安全性；④对试验药物易产生毒性反应的人群；⑤预防措施，保障受试者安全，患有禁忌证或需要服用与研究药物有交互作用的药物者不能参加；⑥同时服用治疗其他疾病的药物、中草药或其他同期治疗影响研究结果评估者；⑦孕妇、哺乳或计划近期怀孕的妇女；⑧通常在1个月内曾参加其他药物临床研究者（因为其他研究的详细资料不易获得，不能确定会否影响此次研究或受试者安全）⑨研究者估计不能依从方案步骤或准时随访者，如受试者近期出国、时常出差公干、行动不便等。

4.3 剔除标准设计规律：一般包括误纳误入、明确不符合方案或违反方案者如纳入病例因各种原因未曾服用试验药物者、服药依从性＜80%或＞120%者等[4-5]。

4.4 退出标准设计规律：一般包括受试者出现种种情况不能继续参加研究者，资料不全而影响本试验有效性和安全性判断者或盲法试验中非正常破盲的个别病例等[4-5]。

4.5 中止标准设计规律：一般除包括上述剔除标准或退出标准内容外，还增加“申办者要求终止或药品监督管理部门因某种原因勒令终止试验”等[4-5]。

[1] 《药品注册管理办法》(2007年)[S].2007.

[2] 《药物临床试验管理规范》(GCP)(2003年)[S].2003.

[3] Guidance for Ⅰndustry E6 Good Clinical Practice: (ⅠCH April 1996) [S].1996.

[4] 《化学药物临床试验报告的结构与内容技术指原则》(2005年3月)[S].2005.

[5] 《药物临床试验的生物统计学指导原则》(征求意见稿)[S]. 2016.

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1671-8194（2017）14-0292-02