慢性酒精依赖患者脑的结构及功能MRI研究进展

聂鸿雁 综述，陈 军 审校

(武汉大学人民医院放射科，湖北 武汉 430060)

慢性酒精依赖患者脑的结构及功能MRI研究进展

聂鸿雁 综述，陈 军*审校

(武汉大学人民医院放射科，湖北 武汉 430060)

慢性酒精依赖是一种严重危害患者心理和身体健康的成瘾性疾病，表现为对酒精的过度渴望以及不可控制性摄入。近年MR已广泛用于物质成瘾性研究，尤其对慢性酒精依赖的研究取得了显著进展，对酒精依赖的早期预防、诊断、治疗以及预后评估具有重要意义。本文就慢性酒精依赖患者脑的结构及功能MRI研究进展作一综述。

酒精中毒；行为，成瘾；磁共振成像

慢性酒精依赖是一种以酒精的持续性、过度性和不可控制性摄入为特点的成瘾性疾病，可导致心理和身体的双重依赖[1]。长期大量饮酒可对神经系统、心血管系统、消化系统等造成损害，特别是对神经系统的损害尤为显著，表现为一系列神经及精神症状，如记忆力减退、执行控制能力减低、决策障碍、认知障碍等[2]，因此酒精依赖的早期预防、诊断、治疗以及预后评估尤为重要。目前，慢性酒精依赖的发病机制尚不明确，诊断则主要根据第5版精神障碍诊断与统计手册(the 5th edition of the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, DSM-5)的诊断标准[3]，缺乏客观的诊断依据。近年迅速发展的功能MRI，在物质依赖的发病机制研究及早期临床诊断上展示出巨大的优势，有助于深入了解酒精依赖者脑结构、功能和代谢的改变。本文对慢性酒精依赖患者的脑结构MRI(structural MRI, sMRI)及功能MRI研究进展作一综述。

1 sMRI

传统的脑体积测量多采用手动方法，需要耗费大量时间与精力，测量结果也存在较大误差；近年，基于MRI原理的多种新型定量图像分析技术发展迅速，被广泛应用于脑组织形态与结构的测量分析。尤其是基于体素的形态测量学(voxel-based morphometry, VBM)在脑形态结构研究中展现了巨大的优势。

研究[4]表明,长期酗酒可导致脑组织不同程度的萎缩以及脑室、脑池扩大，其中脑组织萎缩最突出区域为额叶。有研究[5]指出，脑萎缩的程度与饮酒的量以及年限呈明显正相关。2015年的一项Meta分析[6]发现酒精依赖者的前额叶皮层、背侧纹状体/岛叶、扣带回皮层灰质萎缩最为显著。与对照组相比，酒精依赖组奖赏相关功能脑区的灰质体积明显减小[7]，而奖赏功能异常在酒精成瘾机制中发挥了重要的作用。

近年也有学者研究酒精依赖者脑组织形态和结构的改变是否存在性别差异。Hommer等[8]发现女性酒精依赖者灰质和白质体积减小更明显，同时脑室、脑池的扩大也更明显。然而，另一个基于性别的研究却发现男性和女性酒精依赖者的脑室扩大程度、大脑灰质和白质萎缩程度的差异无统计学意义[9]。研究结果不完全一致，仍然需要后续设计更优化、大样本的实验研究证实。

2 功能MRI

2.1 扩散张量成像(diffusion tensor image, DTI) DTI利用组织内水分子扩散的各向异性原理评价组织结构及其生理状态，可实现对脑白质神经纤维束的无创精细三维重建，并可反应其解剖连通性的方向，属于广义的功能MRI范畴，常用的量化参数包括各向异性(fractional anisotropy, FA)、平均扩散率(mean diffusivity, MD)等。

研究[10-12]发现，酒精依赖者部分脑白质纤维束稀疏并存在一定的中断，从而导致受损脑区神经功能异常。Chanraud等[10]研究发现酒精依赖者中脑和脑桥间的白质纤维束连接损坏，导致一系列的神经功能、认知的异常。Yeh等[11]研究发现酒精依赖者额叶和边缘系统纤维束部分中断，导致奖赏系统脑区功能异常，从而揭示了酒精依赖者成瘾的可能机制。另一项研究[12]发现酒精依赖者双侧额枕束受损，从而导致视觉处理能力减低；而视觉处理能力减低，可能导致一定程度的认知障碍。

慢性饮酒对脑白质的影响也可能存在一定的性别和年龄差异；Pfefferbaum等[13]研究发现，女性脑白质纤维束更容易发生破坏。Sorg等[14]研究发现长期饮酒会破坏额叶白质的完整性，且额叶白质受损程度与年龄呈正相关。Zou等[15]利用4.0T MR扫描仪对慢性饮酒者不同戒断时期白质纤维束变化进行研究，发现与对照组相比，酒精依赖组戒断1周时胼胝体、右侧扣带回、外囊和海马FA值减低，戒断4周后仅胼胝体体部FA值仍低于对照组，其他脑区FA值均恢复到正常范围，说明酒精依赖者戒断后脑白质纤维可能存在一定程度的修复，为临床的早期治疗以及治疗后疗效评估提供了影像学依据。

2.2 磁共振波谱( magnetic resonance spectroscopy，MRS) 物质依赖患者早期即可发生脑代谢物的异常变化，远远早于脑病理结构的改变。MRS利用化学位移原理区分不同共振频率的原子核，从而实现对不同代谢产物的检测，是目前唯一能够实现对活体组织化学物质浓度进行无创检测的技术。目前应用于临床的主要是1H-MRS和31P-MRS，以1H-MRS的应用较为广泛。

人脑1H-MRS检测的代谢产物主要包括N-乙酰天门冬氨酸(N-acetylaspartate， NAA)、肌酸(creatine， Cr)、胆碱(choline， Cho)、乳酸(lactate, Lac)等，其中NAA主要存在于功能正常的神经元，其浓度减低被认为是神经元缺失或受损的标志；Cr浓度相对稳定，常用作参照物；Cho反映细胞膜的代谢状态，在细胞膜合成旺盛时升高；Lac是无氧糖酵解的终产物，通常在病理状态下可检测到异常的乳酸峰。

目前关于酒精依赖患者的MRS研究结果并不完全一致，但多数研究认为慢性饮酒者额叶NAA和Cho水平减低。Mason等[16]研究发现酒精依赖者戒断1～3个月后NAA水平无明显改变。近期的一项研究发现，戒断前和戒断2周后海马区NAA水平始终处于减低的状态[17]。然而，Bartsch等[18]指出戒断 6～7周时NAA水平相对升高，戒断1～3个月后小脑和额叶Cho水平也有所回升，表明酒精戒断后大脑可能存在潜在的修复。这些研究结果存在部分不一致性，可能与扫描设备差异、个体的神经可塑性、酒精戒断的时间长短以及受试者年龄的差异有关。

Schweinsburg等[19]对不同性别酒精依赖者进行研究，发现仅女性额叶前扣带回皮质区的NAA水平显著降低，表明慢性饮酒对脑代谢的影响可能存在一定的性别差异，即女性额叶神经元可能更容易受到损伤。Prisciandaro等[20]研究发现，扫描前2周重度饮酒的酒精依赖者比扫描前轻度饮酒的酒精依赖者背侧前扣带回皮质NAA浓度下降更明显，而背侧前扣带回功能障碍可能导致情绪调节异常、执行控制能力减低。苗焕民等[21]研究发现酒精依赖组右侧海马头部的Cho/Cr、NAA/Cr较对照组减低，而海马在记忆功能中发挥着重要的作用，推测酒精依赖者记忆功能的减低可能与右侧海马神经元的损伤存在一定的联系。

2.3 磁共振灌注成像(perfusion weighted imaging, PWI) PWI可反映活体组织血流灌注状况、评价局部组织活力。传统灌注成像通常采用动态磁敏感对比增强(dynamic susceptibility contrast enhancement, DSC)技术，DSC基于血脑屏障模型，需要使用外源性对比剂，而近年来由于硬件设备的进步，重新兴起的动脉自旋标记(artery spin labeling, ASL)灌注成像则利用自身动脉血作为天然内源性示踪剂，具有安全无创、操作简单、可重复性好、利于随访的优势。

Gazdzinski等[22]采用ASL研究发现酒精依赖者额叶、顶叶灰质灌注较正常对照组减低，且额叶灰质灌注减低的程度比顶叶明显，还发现当酒精依赖者同时合并尼古丁依赖时，额顶叶的灌注减低更明显。Durazzo等[23]研究发现，酒精依赖者在进行短期戒断后，戒断后复饮组顶叶灰质灌注恢复正常，而额叶灰质的灌注仍低于持续戒断组，说明额叶不可逆的灌注减低可能导致脑功能异常，从而诱发复饮；推测额叶灰质的灌注是否减低可用于预测酒精依赖者戒断后是否会产生复饮现象。Rickenbacher等[24]研究发现，酒精对脑灌注的影响存在一定的性别差异。Jordaan等[25]采用固定剂量氟哌啶醇治疗19例酒精引起精神障碍的患者，并对治疗前后的脑灌注进行研究，发现治疗后左尾状核和左额叶血流量增加，额叶、颞叶、顶叶、枕叶、丘脑和小脑局部血流量的变化与症状的严重程度呈显著负相关，提示可能存在这些脑区的功能障碍，从而导致一系列的神经功能及认知障碍，如记忆力减退、执行控制能力减低等。

2.4 BOLD-fMRI BOLD-fMRI利用功能活动脑区耗氧量的增加引起氧合血红蛋白浓度改变的原理，从而检测信号的改变。近年来BOLD-fMRI被广泛应用于脑功能活动研究，具有无创、易于采集、分辨率高、可重复好等优点；其主要的研究方法包括任务相关fMRI以及静息态fMRI。

任务相关fMRI通过在线索刺激下采集实时数据，比较试验组和对照组线索刺激时脑功能活动的差异。Grusser等[26]研究发现，与健康对照组相比，酒精依赖组在面对酒精相关视觉线索刺激时，中脑边缘多巴胺系统、视觉空间注意网络、颞叶存在明显的功能激活。另一项研究[27]发现轻度饮酒者在线索刺激时腹侧纹状体的激活，而重度饮酒组则出现背侧纹状体的激活；Dager等[28]也研究发现与轻度饮酒者相比，重度饮酒者给予酒精图片刺激时背侧纹状体激活明显增加；说明轻、重度饮酒者激活脑区存在差异。Claus等[29]在一项大样本研究中发现被酒精线索激活的核心区域主要包括背侧纹状体，岛额皮质、前扣带皮层和腹侧被盖区。上述研究表明背侧纹状体在酒精成瘾及复饮机制中发挥了重要的作用。

在对情绪的处理上，酒精依赖者存在一定的功能异常；一项研究[30]发现，酒精依赖者枕、颞叶对不同情绪表情刺激的敏感性减低；Kim等[31]研究发现酒精依赖者在诱发厌恶反应的图片线索时，杏仁核和颞中回的激活减少；表明酒精依赖者可能对厌恶线索刺激的敏感性减低。在对风险事件的决策上，酒精依赖者表现出一定的决策障碍，其更易做出高风险的决策，表现出奖励网络，认知控制网络和默认网络的异常激活[32]。

人脑即使在静息状态下也存在自发神经活动，而静息态fMRI即在无任务的状态下进行，可得到静息状态下脑功能活动的改变，且受试者配合更好，数据一致性也较高。

Weiland等[32]研究发现，问题饮酒者的执行控制网络、基底神经节网络以及初级视觉网络的功能连接较对照组明显降低，且执行控制网络的功能连接强度与酒精滥用程度呈明显负相关，可能导致酒精的滥用、依赖以及复饮。国内学者郭灵红等[33]研究发现酒精成瘾者默认网络的右侧楔前叶功能连接较对照组减低，提示酒精依赖者情景提取功能可能存在异常，从而导致戒断后复饮。Zhu等[34]研究发现，与正常对照组相比，酒精依赖组凸显网络、默认网络、眶额皮层网络、左侧执行控制网络、杏仁核纹状体网络功能连接增强；而执行控制网络以及视觉输入网络的功能连接增强，可能是一种潜在的神经功能代偿[35]。Jansen等[36]研究发现酒精依赖组左侧额顶叶的执行控制网络与奖赏网络功能连接增强，从而推测出酒精依赖的可能成瘾机制。

3 展望

在传统MRI的基础上，各类新型功能成像技术发展迅速，为物质依赖的发病机制、早期诊断、治疗指导、预后评估等方面提供了证据。国内外学者对酒精依赖者的脑结构、代谢、功能等多个方面展开了研究，为慢性酒精依赖的预防、早期诊断与治疗打下了理论基础；尤其近年来脑复杂功能网络研究为酒精成瘾、复饮的机制提供了新的视角，同时也解释了酒精依赖者认知功能障碍的可能机制；随着今后与动物实验相结合的sMRI和fMRI研究逐步开展，MRI新技术将在酒精依赖上展现出更大的临床价值。

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ProgressesofstructuralMRIandfunctionalMRIinpatientswithchronicalcoholdependence

NIEHongyan,CHENJun*

(DepartmentofRadiology,RenminHospitalofWuhanUniversity,Wuhan430060,China)

Chronic alcohol dependence is an addictive disorder, which is characterized by the excessive craving and uncontrollable drinking. It seriously endangers the patients' psychological and physical health. Recently, MRI has been widely used in the research of substance addiction, especially the alcohol dependence and has made a great progress. It has a great impact on the early prevention, diagnosis, treatment and prognosis of the disease. The progresses of structural and functional MRI in chronic alcohol dependence were reviewed in this article.

Alcoholism; Behavior, addictive; Magnetic resonance imaging

R749.62; R445.2

A

1003-3289(2017)12-1902-05

湖北省卫生计生西医类一般项目(WJ2015MB095)。

聂鸿雁(1990—)，女，湖北宜昌人，在读硕士。研究方向：中枢神经系统影像学。E-mail： niehongyan@whu.edu.cn

陈军，武汉大学人民医院放射科，430060。

E-mail：whuchenjun@163.com

2017-06-05

2017-09-04

10.13929/j.1003-3289.201706030