miR-155与病毒感染的研究进展

周琦 金玉

210008南京医科大学附属儿童医院

·综述·

miR-155与病毒感染的研究进展

周琦 金玉

210008南京医科大学附属儿童医院

miR-155是一个典型的多功能miRNA，由其下游基因介导，参与了炎症、免疫、心血管疾病以及肿瘤的发生发展等多种生物学过程。近年来，研究发现miR-155在乙型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒、Epstein-Barr病毒、肠道病毒71型等病毒感染中发挥了重要作用，其能够通过影响JAKs/STATs信号通路、TLRs/NF-κB信号通路来调控病毒的复制及机体的抗病毒反应。

miR-155是一个具有多种生物学功能的微小核糖核酸(microRNA, miRNA)，在其下游基因的介导下，参与了炎症、免疫、心血管疾病以及肿瘤的发生发展等病理生理过程[1-3]。随着对miR-155功能研究的深入，近年来研究发现其在病毒感染中扮演了重要角色。本文就miR-155与病毒感染的最新研究进展进行文献综述。

1 miR-155生成过程及作用机制

miR-155是由位于人类21号染色体的B细胞非编码基因整合集群(B-cell integration cluster, BIC)的第三个外显子编码的miRNA[3]。其生成过程与其他miRNA相似：BIC最初在细胞核内经RNA聚合酶Ⅱ转录后生成初级miR-155(Primary microRNA-155, pri-miR-155)；pri-miR-155在Drosha酶及其辅因子Pasha作用下，剪切成具有茎环结构的miR-155前体(Precursor microRNA-155, pre-miR-155)；pre-miR-155经转运蛋白exportin-5转运至细胞质中，由核酸内切酶DicerQ剪切成双链miRNA，最后双链解螺旋，一条链形成长为22个核苷酸的成熟miR-155，另一条链则被降解。成熟miR-155与RNA诱导的沉默复合体结合后，以完全或不完全互补配对的方式结合于靶基因的3’-非编码区(Untranslated region,UTR)，从而在转录后水平影响基因和/或蛋白的表达[4-8]。目前研究发现miR-155能够通过影响病毒DNA或RNA的复制、靶mRNA的翻译以及靶基因相关信号转导通路，来调控乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus, HBV)、人类免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus, HIV)、Epstein-Barr病毒(Epstein-Barr virus, EBV)、肠道病毒71型(Enterovirus 71, EV71)等病毒感染。

1.1miR-155通过抑制SOCS1影响JAKs/STATs通路来调控病毒感染酪氨酸激酶(Janus kinases, JAKs)/信号转导和转录激活子(Signal transducers and activators of transcription, STATs)信号通路是由酪氨酸相关受体、JAKs/STATs、JAKs偶联酪氨酸相关受体的胞内段三个部分组成，在细胞增殖、分化、凋亡以及免疫反应、炎症反应过程中发挥重要作用[9]。其基本传递过程是：干扰素(Interferon, IFN)、肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor, TNF)、白介素(Interleukin, IL)等细胞因子，与酪氨酸相关受体结合，促使该受体二聚化，激活JAKs，活化的JAKs促使STATs磷酸化，随后STATs形成同/异二聚体进入细胞核，与靶基因启动子结合而激活相应的基因转录和表达[10]。细胞因子信号转导抑制因子1(Suppressors of cytokine signaling 1, SOCS1)是JAKs/STATs通路的主要负调节因子，它可通过抑制JAKs活性、阻断STATs与受体结合、或与延伸蛋白B/C 复合体相互作用促使JAKs和STATs降解来关闭JAKs/STATs通路[11]。

miR-155对JAKs/STATs通路的调控正是通过其对SOCS1的抑制作用实现的。当病毒侵袭机体时可刺激免疫细胞迅速产生大量的成熟miR-155，miR-155与SOCS1基因3’-UTR结合[12]，抑制SOCS1基因的表达或其mRNA的翻译，导致SOCS1蛋白表达量明显下降，解除SOCS1对JAKs/STATs通路的负调控作用，促进IFN、IL-2、TNF等基因的转录和表达，而IFN、IL-2、TNF等细胞因子能够进一步活化JAKs，上调更多抗病毒基因的表达，从而增强机体的抗病毒能力。此外，miR-155还能够活化JAKs/STATs通路中的STAT3来增强核因子κB(Nuclear factor kappa B, NF-κB)基因的转录[13]，激活NF-κB通路来调控病毒感染。

1.2miR-155通过toll样受体/NF-κB通路来调控病毒感染Toll样受体(Toll like receptors, TLRs)是病原模式识别受体之一，是联系天然免疫和获得性免疫的桥梁，其由胞外段、跨膜段和胞内区三部分组成，胞外段可识别病原分子，胞内段含有一保守结构TIR区域，负责向下游进行信号转导[14]。NF-κB是一种能与免疫球蛋白的κ链基因增强子序κB序列特异结合、进而调控κ链基因转录的核蛋白因子。正常情况下，存在于细胞质中的NF-κB与抑制性κB(Inhibitory κB, IκB)结合而不具备生物学活性[15]。病毒感染宿主时，可刺激TLRs与配体结合，TLRs通过胞内段TIR区域募集髓样分化因子88(Medullary differentiation factor, MyD88)，MyD88借助IL受体相关激酶激活IκB激酶(Inhibitory κB kinases, Ikks)，促使IκB磷酸化而降解，NF-κB游离并转移至细胞核中，与IFN、TNF、IL-2、IL-6等靶基因结合，增强靶基因的转录，从而调节机体的免疫应答和炎症反应。

TLRs受到病毒的刺激后，可在2 h内直接促进miR-155快速、大量产生；同时，TLRs还可借助活化的NF-κB与BIC基因结合，调控BIC基因表达，间接诱导miR-155表达水平上调[16]。而miR-155高表达能进一步促进TLRs的活化、直接上调Ikks和MyD88的表达，正调控TLRs/NF-κB信号通路，在机体内引起细胞因子的级联反应，增强机体的免疫功能，从而起到抗病毒作用。

2 miR-155与病毒感染

2.1miR-155与HBV感染HBV是引起乙型肝炎及其他相关肝脏疾病的一种DNA病毒，它可诱导宿主出现免疫耐受，优化自身存活条件以免被机体清除[17]。既往研究显示miR-155与机体免疫功能密切相关[18]，基于此，研究者对慢性HBV感染者的肝组织、血清及外周血单个核细胞中miR-155的表达水平进行了检测，结果显示：HBV感染组miR-155的表达水平较健康组明显下降，采用Mann-Whitney U检验分析发现miR-155与HBV感染呈负相关[19]，提示HBV可能通过下调miR-155的表达抑制宿主的免疫反应；另有研究发现，miR-155既可以通过抑制SOCS1增强STAT1和STAT3的磷酸化来激活JAKs/STATs信号通路，还可以诱导Ⅰ型IFN相关抗病毒基因MxA、ISG15表达[12]，从而增强机体抗HBV的能力，抑制HBV感染肝细胞。另外，在近期发表的两项研究中也证实了miR-155能够通过抑制SOCS1及HBV转录调节因子CCAAT/增强子结合蛋白来促进IFN-λ、IL-2分泌，降解HBV mRNA，下调HBsAg、HBeAg及病毒DNA表达，最终达到干扰HBV复制的目的[20,21]。对于HBV如何抑制miR-155表达，体内外实验结果显示：无论是HBV感染者的肝组织，还是感染HBV的肝细胞株HepG2.2.15，它们的TLR7和miR-155的表达水平均下降[20]，而TLR7可通过NF-κB信号通路诱导miR-155表达[1,16,22-23]，提示HBV通过负调控TLR7/NF-κB通路来下调miR-155的表达。

2.2miR-155与HIV感染HIV引起的人类获得性免疫缺陷症具有极高的死亡率，但尚无有效的治疗手段来根治这类整合病毒。有研究显示miR-155可通过调节涉及HIV发病机制的相关因子来影响HIV的复制。美国学者发现miR-155能够下调HIV-1前期整合复合物核输出时所依赖的ADAM10、TNPO3、Nup153、LEDGF/p75等因子来抑制HIV-1复制[24]；进一步研究发现，miR-155还能够靶向抑制E3泛酸连接酶TRIM32因子，激活NF-κB通路，促使T细胞中HIV-1的转录沉默，阻滞HIV-1在T细胞中复制[25]；而Whisnant等[26]等证实miR-155与HIV-1基因组病毒感染因子区域结合，可直接抑制HIV-1基因的表达。另有研究显示miR-155可以通过抑制转录因子PU.1来下调支持HIV-1反式感染机制的相关因子的表达，从而降低HIV-1病毒表面的糖蛋白gp120的表达量，干扰HIV-1在宿主细胞间的传播[27]。此外，研究者检测了HIV感染者体内Treg细胞、CD4+T细胞中miR-155的表达水平，发现未经高效抗逆转录病毒疗法(Highly active antiretroviral therapy, HAART)治疗的HIV感染者CD4+T细胞中miR-155表达水平高于HIV感染长期不进展者，miR-155高表达于效应性记忆Treg细胞而低表达于初始Treg细胞和初始CD4+T细胞[28-29]，表明miR-155是HIV感染者免疫应答中的重要调节分子；Jin等[30]的研究则显示：经HAART治疗的HIV感染者的CD8+、CD4+T细胞中miR-155、CD38表达均上调，未经治疗或无免疫应答的HIV感染者仅CD8+T细胞中出现了miR-155与CD38表达上调，而CD38是T细胞活化的标志[31]，提示miR-155可作为HIV感染者T细胞活化和免疫功能紊乱的生物标记。

2.3miR-155与EBV感染EBV属疱疹病毒属γ亚科，为嗜B淋巴细胞的双链DNA病毒，其基因组长172 kb，含有90多个开放阅读框，可编码约100个病毒蛋白。EBV感染人体后，可引起传染性单核细胞增多症(Infectious mononucleosis, IM)、慢性活动性EBV感染、EBV相关淋巴组织细胞增生症、Burkitt淋巴瘤、鼻咽癌等疾病，全球人口感染率超过95%[32-33]。EBV是第一个被确定可以编码miRNA的病毒，它不仅可以编码25个病毒miRNA，还可以诱导宿主的特异性癌miRNA高表达，如miR-155、miR-146a、miR-21等[34]。在IM患儿中，研究者发现EBV编码的病毒miRNA，如miR-BHRF1-2-5P、miR-BART2-5P 表达水平与患儿B细胞中miR-155表达水平呈正相关，但CD8+T细胞中miR-155表达水平则随EBV感染时间的延长而下降[33]，提示EBV对不同免疫细胞中miR-155的调控机制不同。有研究表明，转录因子AP1家族的活化以及miR-155启动子低甲基化是EBV诱导miR-155过表达的重要影响因素[35]；也有研究表明EBV潜伏膜蛋白1可诱导miR-155表达上调[36]。miR-155高表达除通过激活蛋白激酶B、促髓样白血病分子1、EBV抗凋亡病毒基因BHRF-1以抑制细胞凋亡外，还能够阻滞NF-κB通路来抑制宿主的先天免疫应答，发挥其免疫逃逸的功能[32,36]。同时，miR-155可抑制泛素样蛋白基因UBQLN1表达来影响EBV阳性的鼻咽癌细胞中磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信号通路和上皮间充质转换[37]，这一研究结果与Espinoza等[36]发现上调的miR-155可促进EBV感染的细胞癌变相一致。这些研究表明miR-155不仅参与了EBV感染，还可以作为EBV导致肿瘤发生的指标。

2.4miR-155与EV71感染EV71属于小RNA病毒科肠道病毒属A组，是引起手足口病的主要病原体之一，在近年来全球范围爆发的手足口病中所占比率达65%[38]，但尚无有效的抗病毒药物和特异性疫苗来治疗EV71感染。2010年，国内有学者利用高通量测序技术首次验证了miRNA与EV71感染相关[39]。2011年，茅凌翔[40]发现EV71感染人神经母细胞瘤细胞后，该细胞的miR-155表达量较感染前上升超过5倍，提示miR-155参与了EV71感染，可作为EV71感染神经细胞的生物标记物。2016年，吴静[41]在影响EV71复制因素的研究中发现miR-155表达水平与EV71感染时间、感染滴度呈正相关，miR-155过表达能降低EV71 RNA水平、减少EV71导致的细胞病变效应。进一步筛选miR-155的靶基因发现磷脂酰肌醇结合网格蛋白组装蛋白(PICALM)基因能够通过调节EV71内吞进入宿主细胞的过程来影响EV71复制[41-42]。在感染EV71的神经母细胞瘤细胞SK-N-SH中转染over-PICALM、miR-155模拟体，结果显示：与仅转染miR-155模拟体组相比，共转染over-PICALM、miR-155模拟体的细胞中EV71 RNA和结构蛋白VP1水平升高，证实miR-155可通过靶基因PICALM来抑制EV71的复制。

2.5miR-155与其他病毒感染除了参与上述几种病毒感染，miR-155在单纯疱疹病毒(Herpes simplex virus, HSV)、巨细胞病毒(Cytomegalovirus, CMV)、埃博拉病毒(Ebola virus, EBoV)、流感病毒等病毒感染中也有一定的调控作用。感染HSV的小鼠可出现皮肤黏膜损害、角膜炎等表现，敲除miR-155基因的小鼠(miR-155-/-小鼠)较野生型小鼠更易感染HSV，且miR-155-/-小鼠CD8+T细胞产生的IFN-γ和/或TNF-α较野生型减少，提示miR-155在HSV感染中可能通过诱导IFN-γ和/或TNF-α等起到抗HSV作用[43]。在小鼠CMV感染中，Zawislak等[44]发现miR-155可靶向SOCS1调控CMV感染诱导的NK细胞应答。EBoV则可通过编码miR-155类似物来调控核转运蛋白importin-5，抑制IFN-β产生来阻滞宿主的免疫应答[45]，表明miR-155可作为临床治疗EBoV感染的靶点或诊断的生物标记。Gracias等[46]发现在小鼠感染流感病毒后，小鼠体内的初级效应和效应性记忆CD8+T细胞内的miR-155高表达，且miR-155的表达影响了CD8+T细胞的最佳效应反应以及记忆反应的产生，提示miR-155在病毒感染及疫苗接种中的作用值得关注。

3 结语与展望

综上所述，miR-155参与了病毒与宿主相互作用的过程。一方面，病毒可通过编码miR-155类似物或调控miR-155表达水平，从而改变和优化其生存环境，以利于自身在宿主体内存活、复制、传播；另一方面，宿主通过各种分子机制调节miR-155的表达，激活和/或增强先天性和获得性免疫应答来提高机体的抗病毒能力。目前研究发现miR-155是具有多个靶基因的miRNA分子，在机体的众多信号通路中都有一定作用，但其具体的作用机制尚不完全明确，因此深入研究miR-155在不同病毒感染中的具体作用机制，对预防病毒感染、研发有效抗病毒药物及特异性疫苗、降低病毒感染相关癌症发生率及改善预后等具有临床指导意义。

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[45] Liu Y, Jing S, Zhang H, et al. Ebola virus encodes a miR-155 analog to regulate importin- α5 expression[J]. Cell Mol Life Sci, 2016, 73(19):3733-3744. doi:10.1007/s00018-016-2215-0.

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(本文编辑：吕新军)

《中华实验和临床病毒学杂志》稿约

(2015年11月11日修订)

《中华实验和临床病毒学杂志》为医学病毒学专业学术期刊, 涉及人类病毒学基础理论性和应用性研究，国内外公开发行,中国科学技术协会主管，中华医学会主办，中国疾病预防控制中心病毒预防控制所承办。中国科技核心期刊, RCCSE中国权威学术期刊。本刊收录在：MEDLINE(2011年)，万方数据库，中国学术期刊(光盘版)，中国科学引文数据库(CSCD)来源期刊(2009-2015),中国科技期刊引证报告(2012-2015年版) 和中国期刊网(CNKI)等。双月刊，国际标准刊号：ISSN 1003-9279，国内统一刊号：CN11-2866/R,国内邮发代号：18-224。

1来稿要求

1.1 文稿应具创新性、科学性、导向性、实用性。

1.2 来稿文字务求准确、精炼、通顺、重点突出 论著类稿件一般不超过6 000字(包括摘要及图、表和参考文献)，中文题名一般以20个汉字以内为宜，最好不设副标题，一般不用标点符号，尽量不使用缩略语。英文题名不宜超过10个实词。中、英文题名含义应一致。并附相应的中、英文摘要(包括英文题名、工作单位和汉语拼音书写的作者姓名)，英文摘要可略详，摘要需包含主要研究的具体数据或阳性发现。

1.3 医学名词 应使用全国科学技术名词审定委员会公布的名词。尚未通过审定的学科名词，可选用最新版《医学主题词表(MeSH)》、《医学主题词注释字顺表》、《中医药主题词表》中的主题词。对没有通用译名的名词术语于文内第一次出现时应注明原词。

1.4 统计学方法 尽可能详细描述，建议补充有关统计研究设计、资料的表达与描述、统计分析方法的选择、统计结果的解释和表达等具体要求。统计学符号, 按GB/T 3358.1—2009《统计学词汇及符号》的有关规定。

1.5 计量单位 执行GB 3100/3101/3102—1993《国际单位制及其应用/有关量、单位和符号的一般原则/(所有部分)量和单位》的有关规定，具体执行可参照中华医学会杂志社编写的《法定计量单位在医学上的应用》第3版(人民军医出版社2001年出版)。

1.6 参考文献著录格式 执行GB/T 7714—2005《文后参考文献著录规则》。采用顺序编码制著录，依照其在文中出现的先后顺序用阿拉伯数字标出，并将序号置于方括号中，排列于文后。内部刊物、未发表资料(不包括已被接受的待发表资料)、个人通信等一般不作为文献引用。同一文献作者不超过3人全部著录；超过3人只著录前3人，后依文种加表示“，等”的文字。作者姓名一律姓氏在前、名字在后，外国人的名字采用首字母缩写形式，缩写名后不加缩写点；不同作者姓名之间用“，”隔开，不用“和”、“and”等连词。题名后请标注文献类型标志。外文期刊名称用缩写，中文期刊用全名。文献DOI号可著录在该条文献最后。

1.7 临床试验注册号 临床试验注册号应是从WHO认证的一级临床试验注册中心获得的全球唯一的注册号。写出注册机构名称和注册号。前瞻性临床试验研究的论著摘要应含有CONSORT(Consdidated Standards of Reporting Trials)声明列出的基本要素。

1.8 医学伦理问题及知情同意 当论文的主体是以人为研究对象时，作者应说明其遵循的程序是否符合负责人体试验的委员会(单位性的、地区性的或国家性的)所制订的伦理学标准。提供该委员会的批准文件(批准文号著录于论文中)及受试对象或其亲属的知情同意书。

2投稿

2.1 投稿方式 稿件需经中华医学会远程稿件处理系统(http://www.cma.org.cn/ywzx/index.html)投送，注册为作者后选择本期刊，阅读本刊稿约，下载并填写《中华医学会系列杂志论文投送介绍信及授权书》寄至本杂志编辑部。来稿需经作者单位主管学术机构审核。

2.2 保密 如涉及保密问题，需附有关部门审查同意发表的证明。切勿一稿两投。投稿时必须注明该文稿是否已在非公开发行的刊物上发表，或在学术会议交流过，或已用其他文种发表过(需征得首次刊登期刊的同意方可投稿)，此三种情形不属于一稿两投。

2.3 作者姓名在题名下按序排列，排序应在投稿前由全体作者共同讨论确定，投稿后不应再作改动，确需改动时必须出示单位证明以及所有作者亲笔签名的署名无异议的书面证明。

3稿件处理

3.1 处理程序 实行以同行审稿为基础的三审制(编辑初审、专家外审、编辑委员会终审)。在投稿时作者须告知与该研究有关的潜在利益冲突。审稿过程中保护作者稿件的私密权。对不拟刊用的稿件将告知退稿意见，对稿件处理有不同意见时，作者有权申请复议，并提出申诉的文字说明。

3.2 处理时限 凡接到本刊收稿回执后2个月内未接到稿件处理情况通知者，则稿件仍在审阅中。作者如欲投他刊，务必事先与编辑部联系，否则将视为一稿多投，作退稿处理。

3.3 快速通道发表 对重大研究成果，可申请“快速通道”发表，经审核同意后一般在收到稿件3个月内出版。凡要求以“快速通道”发表的论文，作者应提供关于论文的创新性书面说明、省部级或以上图书馆的查新报告及2位专家(非本单位)的推荐信，以说明该项成果的学术价值。申请进入“快速通道”的稿件需交纳一定的加急审稿费。

4著作权事项

4.1 作者对来稿的真实性及科学性负责。依照《中华人民共和国著作权法》有关规定，本刊可对来稿做文字修改、删节。凡有涉及原意的修改，则提请作者考虑。修改稿逾期2个月未寄回者，视作自动撤稿。

4．2 来稿一经接受刊登，全体作者亲笔签署《中华医学会系列杂志论文投送介绍信及授权书》后，论文的专有使用权即归中华医学会所有；中华医学会有权以电子期刊、光盘版、APP终端、微信等其他方式出版刊登论文，未经中华医学会同意，该论文的任何部分不得转载他处。

4．3 确认稿件刊载后需按通知数额付相关发表费用。刊印彩图者需另付彩图印制工本费。稿件刊登后酌致稿酬，赠送当期杂志1册。

编辑部地址：北京市西城区迎新街100号，邮政编码：100052，电话：010-63530971,010-63540009；传真：010-63530971。Email：bianjibu2005@sina.com。网址：http://zhsyhlcbdxzz.yiigle.com。

ResearchprogressofmiR-155andvirusinfections

ZhouQi,JinYu

Children’sHospitalofNanjingMedicalUniversity,Nanjing210008,China

JinYu,Email:jinyuldyy@163.com

miR-155 is a typical multifunctional microRNA, and it participates in diverse biological processes mediated by its downstream genes, including inflammation, immunity, angiocardiopathy, and tumorgenesis. miR-155 plays a vital role in the process of virus infections, such as hepatitis B virus, human immunodeficiency virus, Epstein-Barr virus, enterovirus 71. Recent studies have shown that miR-155 regulates the replication of the virus and the antiviral reaction by JAKs/STATs and TLRs/NF-κB pathway.

MiR-155; Virus infections; Immunity

miR-155；病毒感染；免疫

2017-03-09)

金玉，Email: jinyuldyy@163.com

10.3760/cma.j.issn.1003-9279.2017.04.023

国家自然科学基金(81672020)

Fundprogram: National Natural Science Foundation(81672020)