白癜风病期评估及干预

许爱娥

310009杭州市第三人民医院皮肤科

·专家视角·

白癜风病期评估及干预

许爱娥

310009杭州市第三人民医院皮肤科

白癜风是一种常见的色素脱失性皮肤病，临床治疗困难。在选择治疗方法时主要考虑病期、白斑面积、型别、部位、病程、年龄等［1］，其中病期是最重要的因素。国外白癜风治疗指南和国内白癜风诊疗专家共识对白癜风治疗的指导目标均是控制皮损进展，促进白斑复色。不同病期选择的治疗方法不同，进展期：保护黑素细胞免受损伤；稳定期：促进色素再生（皮损边缘黑素细胞迁移；毛囊外毛根鞘毛囊干细胞迁移分化等）。白癜风病期评估是指导选择治疗方案的前提，是关系到白癜风疗效的关键性因素。

一、白癜风分型

有专家建议，白癜风名称可用于所有形式的白癜风［2］，但由于节段型的预后和对治疗反应不同，应特殊分类。节段型白癜风经常累及面部，并且在6个月至2年内快速发展，黑素细胞进行性脱失可导致形成线状或块状分布的单侧或双侧色素脱失斑，并快速累及毛囊致毛发变白，通常在未治疗的情况下进入稳定期；药物治疗反应差，较非节段型白癜风疗效少10%以上，早期即有体毛变白是其特征之一［3-4］。非节段型白癜风包括散发型、泛发型、面部肢端型、黏膜型、混合型及未定类型。

二、白癜风病期评估

对于白癜风病期的临床评估，2011年白癜风全球问题共识会议（VGICC）专家讨论认为，病情活动临床定义差异很大，没有统一的标准［2］。中国白癜风诊疗共识（2014版）提出了判定进展期的参考指标：白癜风疾病活动度评分（VIDA）、同形反应、Wood灯，3个指标中有1个符合可考虑病期进展，有条件的可参考激光共聚焦扫描显微镜（皮肤CT）和皮肤镜图像。共识中的3个参考指标都是半客观：VIDA评分以患者自诉多长时间内出现白斑或原皮损扩大来判定，即近6周内出现新皮损或原皮损扩大+4分，近3个月出现新皮损或原皮损扩大+3分，近6个月出现新皮损或原皮损扩大+2分，近1年出现新皮损或原皮损扩大+1分，至少稳定1年0分，至少稳定1年且有自发色素再生-1分。总分＞1分即为进展期，≥4分为快速进展期。同形反应包括病史、临床和实验室诱导［5］，但临床上实验室诱导基本不做，还是以病史和临床观察为主，缺乏量化指标。2013年Diallo提出白癜风同形反应评分，根据病程是否 ＞3年（8分），前额头皮（13分）、眼睑（8分）、手腕（6分）、膝盖（6分）、生殖器和腰带部位（8分）、胫前（8分）是否有白斑评分，总分0～56。根据评分查表得出出现同形反应的概率，在调查的285例白癜风患者中准确性达78%，但该评分缺乏临床大样本验证［6］。Wood灯要肉眼观察，带有一定主观性，皮损呈灰白色，边界欠清，Wood灯下皮损面积大于目测面积，提示进展期；皮损白色，边界清，Wood灯下皮损面积≤目测面积，提示稳定期［7］。白癜风皮损临床表现评估可有效预测疾病的进展和疗效，白癜风疾病进展以局部炎症、三色皮损和纸屑样皮损以及同形反应为主要临床特征［8-10］。炎症性白癜风是一种少见的表现，其特征是在色素减退或色素脱失皮损中出现红斑、鳞屑和瘙痒，尤其是皮损边界处。早期的组织学研究表明，该表现具有由T细胞组成明显的界面性皮炎特征［8］。炎症期可能是短暂的，但快速引起色素脱失，临床特征是，有许多色素脱失斑（直径1～5 mm），在已有较大皮损边缘聚集成群。三色皮损是在主要的色素脱失斑邻近部位有3种颜色的色素脱失皮肤、正常色素皮肤和色素减退皮肤，色素减退斑通常位于边界处。这一表现与疾病的活动、快速进展密切相关［9］。有研究认为，纸屑样色素脱失是白癜风快速进展的标志，患者皮损表现为白斑周围有碎纸样白色小片，且有更高的白癜风疾病活动评分和白癜风同形反应评分，与疾病较快的活动、进展及侵袭相关［10］。

我们按照中国诊疗共识（2014版）的标准，为白癜风稳定＞1年1 685例患者行自体培养黑素细胞移植治疗，有75例在取皮处出现同形反应，发生率4.5%，按诊疗共识判断白癜风稳定期准确率约95%［11］。中国白癜风诊疗共识中判定参考指标缺少临床特征性指标，即皮损边缘模糊、自觉瘙痒、三色白癜风、白斑周围有碎纸样白色小片、原有白斑退色、危险诱因（有家族史、近期有精神压力史、有阳光暴晒史、近期有手术史、自身免疫病史）等，这些临床特征与白癜风进展密切相关，有待共识修改时考虑。

对于白癜风病期的实验评估尚缺乏特异性指标。目前认为CD8+细胞毒性T淋巴细胞（CTL）皮肤迁移浸润是白癜风关键环节，CD8+CTL高度浸润，特异性杀伤黑素细胞。文献报道［12-13］血清中趋化因子CXCL9和CXCL10可能作为判定进展的参考指标。我们初步研究也发现，进展期CCL2、CCL5、CCL22、CXCL8血清浓度显著高于稳定期患者，CCL3、CCL4血清水平与白癜风患者的白癜风面积评分指数（VASI）呈显著正相关。2017年Harris研究发现，疱液（负压吸疱表皮大疱下液）中进展期CD8+CD45+T细胞为27.66%，显著高于稳定期，其中疱液CXCL9阈值为1 177 ng/L时，以此指标区别白癜风活动期准确性达87%，因时间、地域、例数的关系，实际临床应用尚待进一步研究［14］。

三、白癜风的分期治疗

白癜风病期的评估是关系到白癜风疗效的关键性因素，临床采取分期论治。

1.进展期：要尽快阻止细胞应激和自身免疫机制介导的、特异性针对皮肤中黑素细胞的损伤，早期糖皮质激素（激素）介入是提高疗效、改善预后的重要手段。白癜风诊疗专家共识中，对于进展期治疗原则为：未定类型（原称局限型）可外用激素，适用于白斑累及面积＜3%体表面积的进展期皮损；对于一些特殊部位如，眶周、黏膜和生殖器部位可使用钙调神经磷酸酶抑制剂（他克莫司软膏、吡美莫司乳膏）等。可连续外用超强效或强效激素1～3个月或在皮肤科医师的指导下使用，或予强效与弱效或弱效与中效激素交替治疗。成人推荐外用强效激素。如果连续外用激素治疗3～4个月无复色，表明疗效差，需更换其他治疗方法。系统用激素，适用于VIDA＞3分的白癜风患者或者BSA超过5%的进展期患者。口服或肌内注射激素可以使进展期白癜风尽快趋于稳定。成人进展期白癜风，可小剂量口服泼尼松0.3 mg·kg-1·d-1，连服1 ～ 3个月，无效中止；见效后每2～4周递减5 mg，至隔日5 mg维持3～6个月，早期白癜风患者多在3个月内控制；或复方倍他米松针1 ml肌内注射，每20～30天1次，可用1～4次或由医生指导酌情使用。快速进展期儿童白癜风可口服小剂量激素，推荐口服泼尼松5～10 mg/d治疗2～3周；如有必要，可以在4～6周后再重复治疗1次。对于快速进展期，即使面积较小也可考虑系统用激素。临床经验证明，是否早期系统激素介入，预后不同，尤其对于初发的节段型白癜风，如不用系统激素治疗，则白斑进展扩大极为迅速［15］。快速进展期可采用光疗联合系统或局部用激素或抗氧化剂，避免光疗引起的氧化应激而导致皮损扩大。进展期光疗可能会产生氧化应激反应，产生大量活性氧（ROS），也可能会导致同形反应，影响疗效。美满霉素、阿司匹林、辛伐他汀等抗氧化剂能有效保护氧化应激对黑素细胞的损伤，但目前的随机双盲研究显示，系统使用抗氧化剂治疗效果有限［16］。

2.稳定期白癜风：可采用光疗和联合治疗。光疗是最常用的治疗方法，以毛囊周围复色为主，在照光后毛囊的黑素细胞干细胞活化，并分化成前黑素细胞，再迁移、增殖、分化为黑素细胞，完成复色。病程长者毛囊中黑素细胞干细胞活性差，光疗疗效差。埃及学者发现上皮细胞角蛋白CK15和CK19的表达可作为检测干细胞激活有价值的标记，病程短，疾病稳定，毛发未变白的患者NB-UVB疗效好，CK15和CK19表达也高，CK表达与白癜风光疗后色素恢复密切相关［17］。在光疗时要注意平台期，即治疗一定次数后复色不再增加。我们研究发现，大部分患者在30次光疗前进入平台期（即光耐受），需停止治疗2～3个月，待白斑恢复到光敏感状态，再开始下1个疗程，这样可以最小的累计能量获得更安全的治疗［18］。

移植手术治疗适用于稳定期白癜风患者（稳定6个月以上），尤其适用于稳定期未定类型和节段型白癜风患者，其他型别白癜风的暴露部位皮损也可以采用。常用的移植方法包括：自体表皮片移植、微小皮片移植、刃厚皮片移植、自体非培养表皮细胞悬液移植、自体培养黑素细胞移植、单株毛囊移植等。负压吸疱表皮片移植是最常用的移植方法，受皮区与供皮区面积比为1∶1，适合于小面积皮损，而且易产生色素沉着（对于面部移植患者需事先告知）。国外普遍采用自体非培养表皮细胞悬液移植，受皮区与供皮区面积比为10∶1，适合中小面积皮损患者［19-20］。自体培养黑素细胞移植受皮区与供皮区面积比80∶1～100∶1，适合于大面积白癜风的治疗。我们采用自体黑素细胞培养移植治疗1 685例白癜风，治疗面积（67.8±56.6）cm2，痊愈率（色素恢复＞90%）为52.50%，显效率（色素恢复＞75%）为71.10%，无效为7.54%［11］。移植的疗效与稳定时间、白癜风的型别、移植部位、白斑的总面积、是否联合光疗有关［21］。稳定时间越长，疗效越好。由于病情是否稳定的判定还没有统一的指标，除采用白癜风诊疗专家共识（2014版）的判定参考指标外，我们在进行大面积移植前，先取2～4孔进行负压吸疱表皮片移植并取疱液检测分析CXCL9、10，1个月后观察取皮部位是否有同形反应及疱液中CXCL9是否超出活动期阈值，以判断患者病情是否真正稳定，再考虑行大面积移植治疗。有关这方面资料，仍在积累研究中。

综上所述，白癜风病期的评估是是关系到白癜风疗效的最主要因素，但对白癜风病期的评估，无论从临床还是实验室，都没有公认的、可定量的、特异的指标，还有待进一步研究。

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许爱娥，Email：xuaiehz@msn.com

国家自然科学基金（81773335、81472887）

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2017.09.023

2017-05-23）

（本文编辑：颜艳）